药剂学基础知识

2019/8/191药剂学基础知识安徽中医学院药剂教研室胡容峰[e-mail]电话:0551-516922213955173051滁洲市食品药品监督管理培训2008年2月152019/8/1922019/8/1932019/8/1942019/8/195•概述•药物剂型概论•药物制剂的新技术与新剂型2019/8/196概述•药剂学的概念•药物剂型的重要性与分类•剂型的发展与任务•药剂学的分支学科•药品生产质量管理规范2019/8/197药物剂型概论•液体制剂(灭菌制剂与无菌制剂))•固体制剂•半固体制剂•气雾剂喷雾剂与粉雾剂•浸出技术与中药制剂2019/8/198药物制剂的新技术与新剂型•新技术介绍•固体分散技术•包合技术•微囊化技术•新剂型•缓释.控释制剂•靶向制剂-脂质体•经皮吸收制剂•生物技术药物制剂2019/8/199药剂学的概念名词概念：1、药剂学（Pharmaceuticals）：是研究药物制剂配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的综合性技术科学。2、剂型（dosageform）：药物供临床使用之前制成适合于医疗或预防应用的形式，称为药物剂型，简称剂型。如：片剂、注射剂、酊剂、气雾剂。同一种剂型可以有不同的药物，同一药物也可制成多种剂型。3、制剂(preperations)：剂型中的任何一个具体品种叫药物制剂，简称制剂。如片剂中的乙酰水杨酸片。2019/8/1910剂型的重要型剂型：指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。剂型是形式,但不仅仅是形式。可从以下几个方面明显看出剂型可改变药物作用的性质硫酸镁口服泻下；静滴镇静镇痉利凡诺1%注射用于中期引产；0.1-0.2%溶液局部杀菌。剂型可直接影响药效普萘洛尔静脉疗效不及口服(代谢物4-羟基普萘洛尔)异丙肾静脉雾化口服剂量比(1:20:1000)剂型、辅料直接影响药物的质量而影响药效泼尼松片崩解6分钟T503-6分钟（有效）;50-150分钟（无效）苯妥英钠胶囊硫酸钙改为乳糖剂型能调节药物作用速度,改变剂型可降低或消除药物的毒副作用;某些剂型具有靶向作用脂质体2019/8/1911药物剂型分类(一)剂型分类：1.按物质形态分类：液体药剂：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、擦剂。固体剂型：散、丸、片、膜。半固体剂型：软膏剂、糊剂。气体剂型：气雾剂、喷雾剂2.按给药途径：胃肠道给药：药物制剂经口服给药，经胃肠道吸收发挥作用。非胃肠道给药：注射；呼吸道；皮肤；粘膜；腔道；3.按制法分类：2019/8/19124.按分散系统：真溶液型：药物以分子或离子分散均匀分散体系胶体溶液型：高分子分散在一定分散介质均匀分散体系乳剂型：油类药物或油溶液分散在一定分散介质非均匀分散体系混悬型：固体药物以微粒状态分散在一定分散介质非均匀分散体系气体分散型：液体或固体药物以微滴或微粒状态分散在气体分散介质如气雾剂微粒分散型：药物以不同大小的微粒呈液体或固体状态分散。如微球剂，微囊剂固体分散型：固体药物以聚集体状态存在于固体介质中。药物剂型分类（二）2019/8/1913剂型的发展•第一代为普通制剂（如注射剂，片剂，胶囊）•第二代缓释（长效）制剂40年代中期开始•第三代控释制剂（包括各种控释制剂，经皮吸收制剂，其它给药系统制剂70年代开始•第四代靶向制剂根据自身疾病需要，定时给药，脉冲式自调给药。70年代开始方向：群体化给药→个体化给药2019/8/1914药剂学的任务：（一）基本任务：是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的药剂满足医疗卫生的需要。（二）主要内容以及发展趋势：1.研究了药剂学的基本理论与生产技术。2.开发新剂型，新制剂。3.积极研究和开发新辅料4.研究和开发制剂的新机械和新设备5.研究开发中药新剂型6.生物技术药物制剂的研究和开发2019/8/1915药剂学的分支学科物理药剂学(physicalpharmacy，亦称物理药学)生物药剂学(biopharmaceutics)工业药剂学(industrialpharmacy)药用高分子材料学(polymerscienceinpharmaceutics)•药物动力学(Pharmacokinetics)临床药学(Clinicalpharmacy)2019/8/1916辅料在药物制剂中的应用•药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成。在药剂学中使用辅料的目的：•有利于制剂形态的形成；•使制备过程顺利进行；•提高药物的稳定性；•调节有效成分的作用或改善生理要求。2019/8/1917•羧甲基纤维素钠以其增黏的特性，广泛应用于口服和局部用药物制剂。•与强酸溶液、可溶性铁盐以及一些其他金属如铝、汞和锌等有配伍禁忌，如果在乳膏剂配方中其它物料含有可溶性铁盐超标，会引起乳膏颜色的改变；•在制剂中如与95%的乙醇混合时，会产生沉淀；•另羧甲基纤维素钠吸湿性较强，制备对水敏感的药物片剂时需要慎重使用。•低取代羟丙纤维素低取代羟丙纤维素主要应用于片剂和胶囊剂的崩解剂和片剂的黏合剂。•与碱性物质可发生反应，因此片剂处方中如含有碱性物质在经过长时间的贮藏后，崩解或溶出时间有可能延长。2019/8/1918•羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素在口服和局部用制剂中得到越来越广泛的应用.•与一些氧化剂有配伍禁忌；•与金属盐或离子化有机物可形成不溶性沉淀；•其水溶液易受微生物的侵袭，在眼科滴眼剂中作为增黏剂时应加入防腐抗菌剂•硬脂酸镁硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的润滑剂而广泛应用。•其疏水性并能阻滞药物从固体剂型中溶出，因此在处方中应尽量使其浓度最低。尤其是在直接压片处方中(不得超过0.5%)；•由于硬脂酸镁与强酸、强碱和铁盐有配伍禁忌，故在含有阿司匹林、一些维生素、大多数生物碱盐的药物制剂中不得使用。2019/8/1919•另外酸性较强的药物如对氨基水杨酸钠、水杨酸钠等能使淀粉胶化而影响制剂的崩解性能，因此酸性较强的药物应尽量避免使用淀粉；糊精在药物检测中影响药物提取以至干扰其含量测定，故含量较低的药物制剂应慎重使用。•总之,设计药物处方时药用辅料的选择不能只凭经验，药物与药用辅料之间相互作用应列为处方设计中必须考虑的一个重要内容。因此国家药典委员会在修订药用辅料标准时应增加“配伍禁忌”或“注意事项”这一条目，同时我们也欢迎国内各药品生产单位就制剂中药用辅料的使用问题同我们交流，以共同促进国内药物制剂水平的提高。2019/8/1920药物剂型概论2019/8/1921药物制剂的制备工艺(注射液)•注射液的概念、分类、特点、给药途径以及一般质量要求等基本知识；•注射液制备过程•制备前处方组成---原料及注射用水质量要求、附加剂、处方分析等•制备中配制---配制容器选择及处理、过滤、灭菌及制备工艺流程等•制备后注射液的质量检查•注射液处方进行处方分析并设计制备流程2019/8/19222019/8/1923注射液的定义注射液(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。2019/8/1924注射液的分类•(1)溶液型注射液•(2)混悬型注射液•(3)乳剂型注射液•(4)注射用无菌粉末2019/8/1925注射液的给药途径(1)皮内注射[intradermal(ID)route](2)皮下注射[subcutaneous(SC)route](3)肌内注射[intramuscular(IM)route](4)静脉注射[intravenous(IV)route](5)脊椎腔注射[vertebrocavalroute](6)动脉内注射（intra-arterialroute）(7)其他2019/8/1926注射液的特点(1)药效迅速，作用可靠(2)适用于不能口服给药的患者(3)适用于不宜口服的药物(4)发挥局部定位作用(5)注射给药不方便且注射时疼痛(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。2019/8/1927注射液的一般质量要求(1)无菌(2)无热原(3)澄明度(4)安全性(5)pH值(6)稳定性(7)降压物质2019/8/1928制备前准备工作1．注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。2019/8/1929制备前准备工作2．注射用溶剂（1）注射用水①制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透或其它方法制得的供药用的水注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂2019/8/1930②注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》2005年版中有严格规定。a.除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。b.pH为5.0-7.0,氨含量不超过0.00002%.c.还必须通过热原检查。d.制备后12h内使用。热原的主要污染途径就是来自注射用水，在此处介绍热原知识。2019/8/1931(2)注射用油注射用油的质量要求，《中国药典》2005年版二部附录有明确规定:a.注射用油应无异臭，无酸败味；b.色泽不得深于黄色6号标准比色液；c.在10℃时应保持澄明;d.碘值为79～128；e.皂化值为185～200；f.酸值不大于0.56。(3)其他注射用溶剂①乙醇②甘油③丙二醇④二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)2019/8/19323.注射液的附加剂•为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加pH调节剂、等渗调节剂、络合剂、抗氧剂及抑菌剂等其它物质，这些物质统称为“附加剂”。•附加剂在注射液中的主要作用：•（1）增加药物的理化稳定性•（2）增加主药的溶解度•（3）抑制微生物生长•（4）减轻疼痛或对组织的刺激性等。•注射液的等渗等张调节内容也在此处介绍。2019/8/1933维生素C注射液•[处方]维生素C（主药）104.0g•依地酸二钠（络合剂）0.05g•碳酸氢钠（pH调节剂）49.0g•亚硫酸氢钠（抗氧剂）2.0g•注射用水加至1000mL2019/8/1934维生素C注射液的处方分析•（1）维生素C分子中有烯二醇结构，显较强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故需加入碳酸氢钠（或碳酸钠）做pH调节剂，以避免疼痛，并增加本品的稳定性。•（2）本品易氧化水解，空气中氧气、溶液pH、和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性影响较大，因此处方中要加入抗氧剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络合剂（依地酸二钠）。•（3）本品稳定性与温度也有关。实验证明，用100℃流通蒸气30min灭菌，含量降低3%；用100℃流通蒸气15min灭菌，含量仅降低2%；故用100℃流通蒸气15min灭菌为宜。2019/8/1935制备中操作及工艺流程注射液的制备（1）注射容器的处理（2）注射液的配制与过滤（3）注射液的灌封（4）注射液的灭菌与检漏2019/8/1936水处理自来水电渗析或离子交换纯水蒸馏或反渗透注射用水容器处理称重安瓿洗瓶干燥灭菌药液配置罐装蒸瓶过滤配制灌装封口成品包装印字灯检灭菌注射剂生产工艺流程2019/8/1937制备后质量检查1．澄明度检查2．热原检查3．灭菌检查4．其他检查2019/8/1938固体制剂生产2019/8/1939粉碎过筛混合压片制粒散剂颗粒剂胶囊剂图一固体制剂制备工艺流程片剂药物辅料2019/8/1940设备与工艺在制剂生产中当我们选择了一种设备，随之而来的生产工艺也就确定了，或者说我们确定了某种生产工艺，必定选用与之相适应的生产设备。例如，就固体制剂而言湿法混合制粒机适用于湿法混合制粒工艺，而一步制粒工艺应选用沸腾制粒机来实现。又例如：高效包衣机能使素片实现薄膜包衣工艺，而“包心”片则需要选用带有双重压片功能的“包心”压片机来实现。在设计药厂生产车间或改造一个旧车间时，首先应考虑到的是产品及其生产工艺，根据