药品上市后安全性研究方法学进展

药品上市后安全性研究方法学进展詹思延2013.09.24汇报提纲上市后监测方法从被动走向主动研究设计和分析方法针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展面临的挑战2上市前临床试验局限性•观察对象样本量有限•观察时间短•病种单一•多数情况下排除老人、孕妇和儿童罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现需要开展上市后风险评估上市后监测方法:从被动到主动被动监测（passivesurveillance）基于自发报告的ADR监测主动监测（activesurveillance）重点药物/医院监测处方-事件监测专题调查安全警戒计划(Mini)SentinelInitiativeOMOP（ObservationalMedicalOutcomesPartnership）4上市后监测方法被动监测5常见的自发报告系统优点缺点WHO国际药品监察中心美国Medwatch加拿大CADRMP英国黄卡澳大利亚蓝卡中国ADR监测1）可以快速进行追踪；2）费用低；3）覆盖范围广；4）研究工作的持续时间没有限制；5）不影响医生的处方习惯或日常临床工作1)漏报，报告带有随意性，而且内容不完善，较难确定因果关系；2)没有分母，无法估计不良反应的发生率；3)没有对照组；4)存在报告偏倚。生产企业药品重点监测工作指南4.研究设计研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。上市后监测方法主动监测专题调查:传统流行病学方法•队列研究•病例对照研究•病例系列•生态学研究8ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)上市后监测方法主动监测大数据时代（Bigdata）哨点计划（SentinelInitiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、1300万人化验数据等9上市后监测方法主动监测大数据时代（Bigdata）迷你哨点计划（MiniSentinelInitiative）药物安全性研究应用实例：血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病戒烟药与心脏疾病口服降糖药与过敏反应治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风直接凝血酶抑制药/华法林和出血非典型抗精神病药物与过敏反应11上市后监测方法主动监测大数据时代（Bigdata）OMOP:FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目,以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后药品安全监测分布式网络研究伙伴：Humana,Regenstrief,SDIHealth,VAcenterforMedicineSafety,PartnersHealthCare数据结构统一和标准化：通用数据模型（CommonDataModel）12上市后监测方法—OMOP14数据源1数据源2数据源3OMOP分析结果分析方法转换成OMOP通用数据模型通用数据模型在OMOP数据分析中的作用15OMOP学术研讨会时间:2013年10月22日下午1:30-5:00地点:北京大学医学部讲者:OMOPscientificleader,Dr.PaulStangOMOPtechnicalleader,Dr.PatrickRyanOMOPresearcher,Dr.XiaofenZhou欢迎各位参加16研究设计和分析方法信号识别与数据挖掘（signaldetection&datamining）比值失衡测量法(MeasuresofDisproportionality)预测模型法(PredictiveModeling)聚类分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)处方序列分析（prescriptionsequenceanalysis）MaxSPRT等方法17比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD•报告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷兰•比例报告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英国•信息成分（informationcomponent,IC）贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）--WHO•相对比值比(RelativeRate,RR)--FDA信号的挖掘眼葡萄膜炎与利福布丁•比例报告比(PRR)=(41/55)/(754/592712)=586Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000•报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000数据来源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR10提示高度相关眼葡萄膜炎所有其他事件合计利福布丁411455所有其他药物754591958592712信号的挖掘处方序列分析（PSA）基于现有的、完备的处方记录数据库某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺序表现出特定的频率分布药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应不良反应需要药物B来治疗数据库中A、B两药的使用频率发生变化研究设计和分析方法—信号检验20处方序列对称分析（PPSA）通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联研究设计和分析方法—信号检验处方序列数据库提取出研究的队列人群（联合处方了指示药和标签药的个体）“causal”组（先处方指示药，后处方标签药）“non-causal”组（先处方标签药，后处方指示药）21处方序列分析研究设计和分析方法—信号检验22研究设计和分析方法信号检验队列研究（Cohortstudy）病例对照研究(Case-controlstudy)•巢式病例对照（Nestedcase-control）•病例-时间-对照（Case-time-control）•病例交叉（Case-crossover）实验研究（RCT）23雌激素替代疗法(HRT)是否可以降低发生冠心病(CHD)的风险结局RCT观察性研究结直肠癌0.63(0.43-0.92)0.66(0.59-0.74)股骨骨折0.66(0.45-0.98)0.75(0.68-0.84)脑卒中1.41(1.07-1.85)1.45(1.10-1.92)肺栓塞2.13(1.39-3.25)2.1(1.2-3.8)CHD1.29(1.02-1.63)0.61(0.45-0.82)NewEnglJMed2003;348:645研究设计和分析方法—RCTV.S.Cohort24WhatiswronginObs?“HighersocioeconomicstatusisassociatedwithlowerratesofcardiovasculardiseaseandhigherratesofHRT.”“Thus,ratherthanHRTkeepingwomenhealthy,healthywomenweretakingHRT.”AnnInternMed2002;137;290NotadjustedforsocioeconomicstatusAdjustedforsocioeconomicstatusBMJ2004:329;869研究设计和分析方法—RCTV.S.Cohort25Dotheresultsofwell-designedobservationalstudiessystematicallydifferfromresultsofRCT?Conclusion:“Contrarytoprevailingbeliefs,resultsfromwell-designedobservationalstudiesdidnotsystematicallyoverestimatethemagnitudeofassociationsbetweenexposureandoutcome,comparedwithrandomized,controlledtrials.”NewEnglJMed2000;342:1887研究设计和分析方法—信号检验26研究设计和分析方法—信号检验巢式病例对照研究27病例交叉设计1991年由MaclureM提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。研究设计和分析方法—信号检验28(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)研究设计和分析方法—信号检验病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败29病例-时间-对照设计、研究设计和分析方法—信号检验30研究设计和分析方法控制混杂偏倚的分析方法分层分析（stratifiedanalysis）多因素模型（multipleregression）倾向评分（propensityscore）工具变量（instrumentvariable）31多因素模型Outcome结果变量的性质StatisticalModels统计模型Continue,连续性指标血压下降，减少体重，胆固醇降低Multiplelinearregression多元线性模型Dichotomous,二分类指标有效率、治愈率、死亡率MultiplelogisticregressionLogistic回归模型Time-to-even,生存时间开始治疗至治愈（死亡）的时间CoxproportionalhazardsmodelCox比例风险模型（FChen，2012）研究设计和分析方法32倾向评分（PPS）Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各对比组间各个特征变量的可比性。倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的协变量。可以作为协变量调整可以作为匹配的因素也可以用于分层研究设计和分析方法33SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-145100.010.020.030.040.050.060.07061218243036424854MonthsofFollow-UpCumulativeIncidence00.010.020.030.040.050.060.07061218243036424854MonthsofFollow-UpCumulat