7-常用雾化吸入药物的药理介绍-20161111 (1)

常用雾化吸入药物的药理介绍——《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》解读主要内容常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性非雾化剂型的使用原则支气管舒张剂•短效选择性β2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇•短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）和二丙酸倍氯米松（BDP）祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，可通过经典途径和非经典途径发挥作用细胞外细胞质ICS延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABNF-κBAP-1细胞核G.Horvathetal.EurRespirJ2006;27:172–187cGR：胞浆糖皮质激素受体mGR：膜糖皮质激素受体LBD：配体结合域DBD：DNA结合域Hsp90：热休克蛋白90RE：反应元件NF-κB：核因子-κBAP-1：激活蛋白-1ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效ICS与膜受体结合，数分钟内生效。高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。局部抗炎作用全身不良反应全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的ICS：疗效和安全性的最佳平衡效力强：受体亲和力高透过粘液层快延长肺部反应时间：肺沉积率高滞留时间长H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.疗效/当前控制安全性/耐受性/最小化未来风险•受体亲和性•生物利用度•分布容积•半衰期药理学特性国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD)丙酸倍氯米松(BDP)BDP是人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物布地奈德(BUD)BUD是第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素1.分子结构的不同带来药理学特性的差别二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)①①②②①布地奈德碳21位游离羟基•极性基团带来了更好的水溶性•能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD独特酯化作用的基础[1]②布地奈德16α、17α位亲脂性乙酰基团•增了糖皮质激素受体的亲和力，增加了在气道的摄取和滞留•全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比[2][1]Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630[2]DahlbergE,etal.MolPharmacol.1984,25(1)70-78③③③布地奈德不含卤素•抗炎效力更强[1]布地奈德(BUD)vs丙酸倍氯米松(BDP)药理学特性比较药物水溶性(μg/ml)脂溶性(LogP*)溶解时间受体结合时间抗炎强度（皮肤变白作用）#起效时间布地奈德163.246min5.1h9803h丙酸倍氯米松0.134.45h7.5h6003d*LogP：油水分配系数，值越大说明该物质越亲油，反之则越亲水。#以地塞米松的抗炎强度为1作为参照•布地奈德水溶性和脂溶性适中，溶解快，起效快，抗炎效力更强[1]EdsbäckerSetal.BasicClinPharmacolToxicol.200698(6):523-36[2]ReichmuthD,etal.DrugsToday2001;37(5):283-309布地奈德适度的脂溶性和水溶性带来更快的起效时间不同激素起效时间*[2]（*鼻用糖皮质激素起效时间）•BUD具有适度脂溶性和水溶性，能更容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜[1]，快速发挥抗炎作用，尤其适合急性期时与SABA联用•BDP水溶性较低，肺部吸收过程受限于粘液溶解速率，起效较慢适度水溶性，快速透过黏液层适度脂溶性，快速透过细胞膜布地奈德全身吸收溶解代谢与受体相互作用摄取气道动力学沉积黏液纤毛运动全身吸收潴留布地奈德3小时丙酸倍氯米松3天内药物脂溶性(LogP)口服生物利用度首过消除率BUD3.2411%90%BDP4.413%70%•BUD的脂溶性低于BDP，首过消除率更高，生物利用度更低，进入全身血液循环的药物浓度更低，安全性更高[1]BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity[J].Clinicaltherapeutics,2003,25:C28-C41.2.布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)体内代谢转化过程不同丙酸倍氯米松(BDP)?17-单BDP（BMP）有活性21-单BDP无活性17,21-二丙酸倍氯米松（BDP）前体药物倍氯米松无活性布地奈德(BUD)微粒体三磷酸腺苷辅酶A脂肪酶布地奈德-C21-脂肪酸酯酯化作用脂解作用BDP在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的17-单BDP（BMP）而发挥其药理作用，部分生成无活性的21-单BDP[1]布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延长了药物在细胞内的保存时间[2][1]Daley-YatesPTetal.BrJClinPharmacol.2001;51(5):400-9.[2]BrattsandRetal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41不同的转化过程带来不同的气道选择性和全身作用风险丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)•BDP裂解所需的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达•在肺外组织中活化的BDP与全身不良反应发生密切相关•体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致[2]•与此相对的是，BUD的酯化作用主要发生在气道中[1]•大鼠试验中，吸入布地奈德20min后，大气道中70%-80%的布地奈德被酯化•人体鼻和肺部样本中，组织中30%-50%的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在•BUD在横纹肌和血液中发生酯化作用比例很低[1]•在横纹肌中约有10%的BUD发生酯化作用，在血液中则无酯化作用•因此，BUD独特的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险[1]BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity[J].Clinicaltherapeutics,2003,25:C28-C41.[2]FoeKetal.PharmRes.2000Aug;17(8):1007-12.•通过药代动力学模型确定给药72h达到稳态后，布地奈德在肺和全身组织中的效应，采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。•结果显示，布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间，且较体循环和其他全身组织更为显著，因此增加了该药物的效益-风险比。模拟布地奈德酯化作用模拟布地奈德无酯化作用[1]BrattsandRetal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德在肺部酯化作用比例高，因此可有效延长在肺部的保留时间020406080100728496020406080100728496肺（%）全身组织（%）布地奈德在全身组织酯化作用比例低，无法延长保留时间10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%5.0%I布地奈德BUDvs.BDP,P=0.002二丙酸倍氯米松[1]Miller-Larrssonetal.DrugMetabDispos.1998;26:623-630.布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长•一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地奈德：0.46±0.02nmol/kg或0.85±0.12nmol/kg；倍氯米松2.2±0.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。药物颗粒直径更合适、雾化效能更高丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)[1]VaghiA,BergEetal.PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0μm的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0μm的针状，该颗粒形状会降低雾化效能0246810121416cirruspariLCClennycirruspariLCClenny颗粒直针＜5μm颗粒直针＜3μm平均可吸入剂量（%）布地奈德雾化液丙酸倍氯米松雾化液8–14%3-6%一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3μm）；PairLCPlus装置（输出中等大小的雾粒4-5μm）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8μm），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。布地奈德（BUD）预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松（BDP）2-3倍[1]VaghiAetal.PulmPharmacolTher.2005;18(2)151-3.研究显示：有效雾粒输出2-3倍总体而言，ICS安全性良好•ICS安全性好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素•ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，对血糖、骨密度影响小•局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生不良反应丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUP)局部口咽念珠菌感染很常见2%～4%声音嘶哑2%1%～6%咽喉炎（咽喉痛）14%5%～10%支气管痉挛咳嗽2%3%全身:下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制（吸入激素：0.2～2.0mg）尿皮质酮水平（24h）低于丙酸氟替卡松1.9倍低于丙酸氟替卡松4.3倍血皮质酮水平（晨8:00）－低于丙酸氟替卡松3.4倍肺炎－未增加其发生风险注：BUD：布地奈德；BDP：丙酸倍氯米松；丙酸氟替卡松雾化剂型在国内尚未上市；－：未见相关数据ICS常见不良反应发生情况研究显示，布地奈德对肾上腺皮质的抑制作用较低0.20.40.81.62.0激素剂量（mg/d）020406080100尿皮质醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德[1]LipworthBJ,etal.ArchInternMed1999;159:941-955.•一项荟萃分析，纳入21项研究，评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平、发现布地奈德尿皮质醇抑制率低于丙酸倍氯米松FDA对药物的妊娠安全分级[2]：•A级：合适的、设计良好的对照研究显示对妊娠头3个月的胎儿无风险，且无证据显示对后续妊娠期有风险（在变应性鼻炎和哮喘的治疗药物中，目前无A类药物1）。•B级：动物生殖研究显示对胎儿无风险；尚无在妊娠妇女中进行的合适的、设计良好的对照研究（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物1）。•C级：动物生殖研究显示对胎儿有不良反应；尚无在人类中进行的合适的、设计良好的对照研究；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受（大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别1）。•D级：基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎儿具有风险的阳性证据；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受。•X级：在动物或人类中进行的研究证实胎儿发育异常；或基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎