医学遗传学――群体遗传

♀♀♀♀♀第七章群体遗传群体(population):是指生活在某一地区的、能相互杂交的个体群。群体遗传学(populationgenetics)是用数学的方法研究群体的遗传结构及其演变规律的学科。群体的基因频率群体的基因型频率遗传结构♀♀♀♀♀复习概念基因频率(genefrequency)指群体中某一基因在其等位基因的总数中所占的比例。A基因频率p；a基因频率qp=A+aAq=A+aa♀♀♀♀♀复习概念基因型频率（genotypicfrequency)指某种基因型个体在群体中所占的比例。表型频率某一表型所占的比例。f(aa表型)=aa表型/（A表型+aa表型）f(AA)=AA/(AA+Aa+aa)♀♀♀♀♀练习1在一个1000人的随机群体中，AA人数为600；Aa人数为340；aa人数为60。计算基因频率。A等位基因频率:p=（2×600＋340）/1000×2=0.77a等位基因频率:q=（2×60＋340）/1000×2=0.23已知基因型频率♀♀♀♀♀计算表型频率f(A表型)=（AA+Aa）/(AA+Aa+aa)f(aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)f(AA表型)=AA/(AA+Aa+aa)f(Aa表型)=Aa/(AA+Aa+aa)f(aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)完全显性时：AA与Aa表型相同不完全显性时表型频率=基因型频率♀♀♀♀♀第一节群体的遗传平衡一、遗传平衡定律(Hardy-WeinbergLaw)在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移所致的基因流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。遗传平衡群体♀♀♀♀♀基因频率与基因型频率的关系A精子（p）a精子（q）A卵子（p）AA（p2）Aa（pq）a卵子（q）Aa（pq）aa（q2）讨论群体中等位基因A和a。A基因频率为p；a基因频率为q。(p+q)2=p2+2pq+q2遗传平衡定律的数学表达式∵p+q=1∴遗传平衡群体的基因频率与基因型频率满足以下表达式：(p+q)2=p2+2pq+q2基因型频率：f(AA)=p2f(Aa)=2pqf(aa)=q2♀♀♀♀♀说明定律成立的理想条件：群体大、随机婚配、无突变、无迁移、无选择。（现实中不存在）但一般可把实际研究的群体看成是符合条件的群体。♀♀♀♀♀二、遗传平衡定律的应用卷舌RR/Rr平舌rr西藏藏族平舌16%，卷舌84%。求基因频率和基因型频率。思路——由表及里群体调查得到表型频率→基因频率→基因型频率♀♀♀♀♀西藏藏族f(rr)=16%求基因频率和基因型频率∵f(rr)=q2=0.16∴基因频率q=√0.16=0.4p=1-q=1-0.4=0.6基因型频率：f(RR)=p2=0.62=0.36f(Rr)=2pq=2×0.6×0.4=0.48f(rr)=q2=0.16♀♀♀♀♀二、遗传平衡定律的应用（二）在遗传咨询中的应用——遗传风险估计发病率基因频率携带者频率遗传风险估计♀♀♀♀♀（一）常染色体遗传病的风险评估例1：某群体苯丙酮尿症(AR)发病率为1/10000。求(1)基因频率,(2)携带者频率,(3)后代风险估计♀♀♀♀♀怎样计算基因频率？已知：发病率f(aa)=1/10000=q21、计算群体中的A和a基因频率p和q。f(aa)=q2=1/10000q=√1/10000=0.01p=1-q=1-0.01=0.99♀♀♀♀♀怎样计算携带者频率？（1中已求得p=0.99;q=0.01）2、求群体中的杂合子(携带者)频率。f(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈0.02≈1/50≈2q携带者频率远高于发病率，它是遗传病风险评估的重要信息。♀♀♀♀♀怎样估计遗传风险？3、如果一个肯定携带者与家族中无病史者婚配。计算其后代的发病风险。2中已求得携带者频率f(Aa)=1/50∵如果夫妻都是携带者，后代才会有1/4的可能为患者aa。这对夫妻都是携带者的风险为:1×1/50∴后代患病风险f(aa)=1×1/50×1/4=1/200♀♀♀♀♀（二）X连锁遗传病风险评估因为男性是半合子，男性发病率等于致病基因频率。XR:q=f(XaY)=男性发病率q2=f(XaXa)=女性发病率携带者频率f(XAXa)=2pqXD:p=f(XAY)=男性发病率女性发病率=2pq+p2≈2p♀♀♀♀♀例2：红绿色盲（XR）在英国男性中发病率为1/12求携带者频率f(XAXa)∵q=1/12,p=1-q=11/12∴f(XAXa)=2pq=2×11/12×1/12=22/144=0.15求女性发病率f(XaXa)f(XaXa)=q2=(1/12)2=1/144=0.007答：携带者频率为0.15（女性15%为携带者)，女性发病率为0.007(0.7%女性患病）。♀♀♀♀♀小结：从发病率求致病基因的频率(1)常染色体遗传AR:隐性致病基因频率q=√发病率AD:显性致病基因频率(2)X连锁遗传XR:隐性致病基因(Xa)频率q=男性发病率=√女性发病率XD:显性致病基因(XA)频率p=男性发病率≈1/2女性发病率↑第一次课p≈(1/2)发病率♀♀♀♀♀AD遗传中显性致病基因的频率p=（1/2）发病率I群体中患者多为杂合子Aa发病率I=f(Aa)=2pq≈2pp=(1/2)I♀♀♀♀♀第二节影响遗传平衡的因素非随机婚配突变选择遗传漂变（小群体）基因流（迁移）♀♀♀♀♀一、非随机婚配♀♀♀♀♀（一）近婚系数近婚系数F:近亲婚配使子女得到一对相同基因的概率。亲缘系数r:有共同祖先的两个人，在某一基因座上带有相同基因的概率。1/21/21/21/21、常染色体遗传的近婚系数思路：一步一半(1/2)，步步相乘左右汇；四个基因，最终纯合同机会。F=4×(1/2)4♀♀♀♀♀常染色体遗传的近婚系数公式：F=4×(1/2)(n1+n2)说明：n1：共同祖先到丈夫的世代数。n2：共同祖先到妻子的世代数。♀♀♀♀♀近婚系数推导练习F=4×(1/2)(3+3)=1/16表兄妹近婚系数：♀♀♀♀♀近婚系数推导练习F=4×(1/2)(2+3)=1/8舅甥女近婚系数：♀♀♀♀♀2、X连锁遗传的近婚系数男传男，概率0，路中断。男传女，概率1，不统计。女下传，1/2，要乘积。方法：1.看路通否；2.标男传女；3.标女传递；4.算总概率。1111/21/21/21/2♀♀♀♀♀计算舅表兄妹近婚系数X1X1概率为0X2X2概率：(1/2)4X3X3概率：(1/2)4获得一对纯合的X基因的概率是：F=(1/2)4+(1/2)4=1/81111/21/21/21/2某男娶了他舅舅的女儿♀♀♀♀♀近亲婚配与非近亲婚配对后代影响的比较（表7-11）组别近亲婚配非近亲婚配婚配对数203199父母平均年龄37.6338.14子女数11581001早产、流产数（%）61（5.27）34（3.40）先天畸形数（%）15（1.34）4（0.44）9岁前死亡数（%）233（19.26）131（13.09）♀♀♀♀♀二、选择环境因素对特定表型或基因型的作用，使个体的生活力和生育力可能降低。引入两个概念：适合度选择系数病例：软骨发育不全症♀♀♀♀♀适合度(fitness,f)适合度是在一定的环境条件下，某一基因型个体能够生存并将基因传给后代的能力。大小用相对生育率表示。♀♀♀♀♀计算相对生育率（适合度，f）例6:丹麦一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。侏儒患者的相对生育率（适合度，f）则为：=（27/108）÷（582/457）=0.20含义：患者生育率只有正常人的20%，选择作用淘汰掉了80%♀♀♀♀♀选择系数(selectioncoefficient,s)选择系数：选择作用下，适合度降低的程度。s=1-ffs♀♀♀♀♀在特定条件下，正常人留下的后代为1时，患者只能留下f(0.20)的后代，而选择作用淘汰掉了s(0.80)的后代。fs如何理解f与s的关系？s=1-f选择作用会降低致病基因频率♀♀♀♀♀三、突变突变是指遗传物质发生的改变。突变率μ：群体中每代某一基因座位上基因突变的频率。（大约为10-5～10-7）如：a→A，或B→b突变会使群体中致病基因频率上升。AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突变A选择淘汰μsp♀♀♀♀♀群体平衡时,突变增加的基因等于选择淘汰掉的基因AD：μ=spAR：μ=sq2（淘汰的是aa）XR：μ=(1/3)sq（淘汰的是XaY)AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突变A选择淘汰μsp♀♀♀♀♀实际工作中的应用——求出致病基因突变率群体发病率→基因频率→突变率AD：μ=spAR：μ=sq2XR：μ=(1/3)sq♀♀♀♀♀（一）显性致病基因突变率的计算例7：在100000个出生人口中有12人患同一种AD病，其中的两个患儿的父母一方有同种病,其他10个患儿是由于基因新突变所致。求突变率。解：通过新发病例可知突变率=10/（100000×2）=1/20000答：每代每20000个配子将发生1个突变♀♀♀♀♀例8：94075婴儿中有10个为某AD病患者，求突变率μ。（该病s=0.80）解：发病率I=10/94075=1.063×10-4∵发病率I=p2+2pq≈2pq≈2p∴p=(1/2)Iμ=sp=0.8×1/2×1.063×10-4=4.25×10-5答：每代中致病基因突变率为4.25×10-5（一）显性致病基因突变率的计算♀♀♀♀♀（二）AR致病基因突变率的计算例9：苯丙酮尿症(AR)的发病率为6.0×10-5。求致病基因突变率。（s=0.85）解：发病率I=6.0×10–5=q2突变率µ=sq2=sI=0.85×6.0×10–5=5.1×10–5答：每代中致病基因突变率为5.1×10–5♀♀♀♀♀（三）XR致病基因突变率的计算例10：甲型血友病（XR）男性发病率为8.0×10-5。求致病基因突变率？（该病s=0.75）解：已知男性发病率=8.0×10–5=q突变率µ=（1/3）sq=1/3×0.75×8.0×10–5=2.0×10–5答：每代中致病基因突变率为2.0×10–5♀♀♀♀♀小结：选择与突变适合度f与选择系数s的关系：s=1-f从发病率→基因（型）频率→突变率的计算公式：AD:μ=sp（发病率I≈2p）XD:μ=sp(男性发病率I=p)(女性发病率I=2p)AR:µ=sq2（发病率I=q2）XR:µ=（1/3）sq（男性发病率I=q）♀♀♀♀♀四、遗传漂变小的隔离群体中，由于机会所造成的某一等位基因频率的随机增减的现象。01020304050607080901001101201301401501601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1基因A的频率世代数25人250人2500人♀♀♀♀♀五、迁移与基因流一个群体迁入另一群体，并相互婚配，新的等位基因的进入，将导致基因频率改变。这种等位基因跨越种族或地界的渐近混合称基因流。♀♀♀♀♀人口迁移与基因流tt苯硫脲尝味能力缺乏♀♀♀♀♀第三节遗传负荷遗传负荷是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象。遗传负荷突变负荷(主要）分离负荷♀♀♀♀♀人类的遗传负荷估计遗传负荷的大小一般以平均每人携带有害基因的数量来表示。估计全球平均每人携带4~8个致病基因。美国人群平均每人携带5~8个致病基因；日本人群平均每人携带4~5个致病基因；我国缺少实际调查，估计平均每人携带5~6个致病基因。♀♀♀♀♀第四节群体中的遗传多态现象例：昆明调查6000人：IA：0.2376IB：0.2077i：0.5547遗传多态性是指一个群体中存在由遗传决定的两种或两种以上的基因型或变异型，其中频率最低的形式也远远高于依赖突变所能维持的频率。♀♀♀♀♀造成群体多态现象的原因突变与选择之间的平衡中性突变遗传漂变迁移与混合♀♀♀♀♀人类群体遗传多态性的种类DNA多态性