药品生产

药物生产——理论简介与实例好质量是生产出来的，不是检测出来的。——美国的质量管理大师威廉·戴明博士药品生产前提一、必须具备的条件：开办药品生产企业必须具备的条件：1.具有经过资格认证的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人。2.具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境。3.具有对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备。4.具有保证药品质量的规章制度。二、申请“许可证和GMP认证”：开办药品生产企业，申请人应当向省级药监部门提出申请筹建，筹建完成后，省局验收合格发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商部门办理注册登记（营业执照），再向省局提出gmp认证，认证合格的发给GMP认证证书。三、药品注册：获得《药品生产许可证》和GMP认证证书后。还需要有所生产药品的药品生产批准文号。这就是药品注册。流程划分生产原料制剂灭菌除杂包装质量检测QC质量管理QA生产体系生产车间配套工程质量体系原料车间制剂车间包装车间运输仓储纯水、压缩空气、温度维修养护（对物）培训提升（对人）QA监督过程QC监督结果功能划分研究药物生产过程需解决主要问题包括:制备原理（合成）工艺路线（合成、制剂）质量控制。目录药品生产概述生产前设计准备药品生产内容筛选附录一、药品生产概述常用术语1.药物：预防、治疗和诊断人的疾病所用的物质的统称，包括天然药物、化学合成药物和基因工程药物。药品：预防、治疗和诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能，并规定有适应证或功能主治、用法、用量的物质。2.药物剂型（剂型）：适合于诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，如散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。药物制剂：根据药典或药政部门批准的质量标准，将原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药品，如VE胶丸等。3.中间品：生产过程中需进一步加工制造的物品或未经合格检验的产品。成品：生产过程全部结束，并经检验合格的最终产品。4.药品批准文号：国家批准药品生产企业生产该药品的问号，由国家药品监督管理部门统一编制，并有各地药品监督管理部门核发。5.药品的通用名：按中国国家药典委员会药品命名原则制定的药品名称，具有通用性，国家药典或药品标准采用的通用名成为法律名称。商品名（商标名）：经国家药品监督管理部门批准的特定企业使用的该药品专用的商品名称。国际非专有名（INN）6.批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用于追溯和审查该批药品的生产历史。7.制剂的物料：制剂生产过程中所用的原料、辅料和包装材料。药物制剂的发展1.传统制剂：中药制剂、格林制剂2.近代药物制剂：片剂、胶囊剂、注射剂等3.现代药物制剂：缓释制剂、控释制剂、靶向制剂、脉冲式给药系统等药物剂型剂型的重要性1.剂型可以适应不同的临床要求2.剂型可适应药物性质要求3.剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质4.药物制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用5.某些药物剂型具有靶向作用药物剂型的分类（一）按给药途径分类经胃肠道给药剂型：口服溶液剂、散剂、片剂等非胃肠道给药剂型：呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型等（二）按分散系统分类真溶液型：质点直径＜1nm胶体溶液型：粒子直径1-500nm乳剂型：一相以微小液滴分散于另一相混悬液型：固体药物以微粒状态分散在介质中气体分散型微粒分散型固体分散型（三）按制法分类（四）按形态分类液体剂型：溶液剂、注射剂、洗剂等气体剂型：气雾剂、喷雾剂固体剂型：散剂、片剂、丸剂半固体型：软膏剂、凝胶剂、栓剂药典药典：一个国家记载药品质量规格、标准的法典。药典收载医疗医疗必需、疗效确切、毒副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查、含量测定、功能主治及用法用量等，作为药物生产、检验、供应与使用的依据。药典的修订：（1）增加新品种；（2）修改或增加新的检验项目或方法；（3）对有问题的药品进行删除《中华人民共和国药典》（《中国药典》）：收载医疗必须、临床常用、疗效肯定、质量稳定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制或检验其质量的品种。1953年颁发第一部，2005年颁布第八部（最新）。中国药典由凡例、正文、附录、索引组成。国外药典：美国药典（USP）、英国药典（BP）、欧洲药典（EP）、日本药典（JP）国际药典（PH.Int）药品标准药品标准是国家对药品质量、规格和检验方法所做的技术规定，是进行药品生产、经营、管理和监督检验的法定依据。我国国家药品标准包括：《中华人民共和国药典》、国务院药品监督管理部（SFDA）颁布的药品标准（《局颁标准》）。《炮制规范》处方：凡制备任何一种药剂或制剂的书面文件。包括法定处方和医生处方、协定处方药品生产管理药品生产过程管理包括：生产标准文件管理、生产过程技术管理和批号管理。1.生产过程文件：生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（SOP）、批生产记录等2.药品生产过程的技术管理：生产前准备阶段、生产阶段、生产结束阶段3.批号管理：无菌药品、非无菌药品、原料药和中药制剂的批的划分。二、生产前设计准备药物制剂设计的过程：（1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；（2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。药物制剂处方设计前工作一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前工作；④处方与制备工艺研究；⑤临床研究；⑥申报工作。其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。处方前设计的基本程序：药物（全新药物）——化学结构研究——光谱及色谱特征研究——多晶型及光学异构体研究——溶解性研究——解离性质研究——稳定性研究——分配性质研究——吸收性质研究——（动物药动学研究）——粉体学性质研究——辅料相互作用研究——参考资料比较研究——确定及修改处方设计及工艺设计方案药物（现有药物）——资料调研——分析方法选择——针对目标剂型及制剂的特别项目研究——确定及修改处方及工艺设计方案处方前工作的主要任务：处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值：①获取新药的相关理化参数；②测定其动力学特征；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药物与普通辅料间的相互作用。疾病的种类和特点不同的给药途径不同的用药部位对吸收快慢要求的不同给药途径和剂型的确定临床用药目的及给药途径决定剂型的确定对制剂有不同的要求口服给药在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。口服剂型设计的一般要求：设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。需长期给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。注射给药皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。皮肤或粘膜部位给药药物的理化性质及给药途径和剂型的确定药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。1.溶解度外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。2.稳定性制剂设计的基本原则良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。药物制剂设计的基本原则主要包括以下五个方面：1.安全性2.有效性3.可控性4.稳定性5.顺应性1.安全性（safety)药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。2.有效性（effectiveness）制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。3.可控性（controllability）稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。4.稳定性（stability）顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。5.顺应性（compliance）制剂的剂型与药物吸收药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。固体制剂与药物吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关药物溶出或释放快跨膜转运限速药物溶出或释放慢溶出或释放限速药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。同一