药品生产企业在生产和质量管理中存在的问题及专家解答

药品生产企业在生产和质量管理中存在的问题一、人员培训1.质量管理部门对新进人员岗位培训没有培训记录，没有对其岗位胜任度进行评估；对转岗员工、操作人员的岗位职责及操作技能培训不到位，生产操作人员风险管理意识不强。质量检验中红外鉴别的谱图结果读判由企业质检员承担，但质检员的培训学习记录中无相应的培训考核内容。水系统操作人员，对于系统管理分布的不熟悉；空调系统操作人员，对空调臭氧消毒程序不熟悉。一、人员培训2.新版规范的学习培训内容不够全面，如质量风险评估小组成员的培训记录中，无新版规范中质量风险管理学习内容；新进员工培训学习记录中，无岗位SOP培训内容记录，对培训后的合格与否缺有效的评判规定。一、人员培训3.制水站在线检测员培训考核记录中未见纯化水检测方面的相关培训考核记录；检验人员对液相色谱技术缺乏足够培训。4.年度培训总结中缺分析、评价内容，无法针对性的制定下一年度培训计划。二、物料管理1.物料货位卡登记不及时或不完整，如仓库中存放的车间使用退回的物料货位卡标识数量未注明毛重、净重。二、物料管理2.供应商档案内容不全，×××公司供应商确认表中无质量负责人签字，无物料质量标准。物料供应商资质材料审核不到位，如委托书已过期、注册证过期未及时更新二、物料管理3.批号为090201的××有效期为2011年1月份，已过有效期，但仍存放在合格库区（有效期后未领用）。4.×××标签帐物不符。二、物料管理5.《物料供应商评估和批准操作规程》将物料分为主要物料和一般物料，但未明确如何分类；未规定对每年供应情况评估和特殊情况下的处理措施。该文件规定主要物料供应商4年一次现场审计，一般物料供应商6年一次现场审计，抽查×××供应商档案，发现未对供应商××有限公司进行现场审计。二、物料管理6.消毒用75%乙醇存放在原辅料存放间内，桔子香精和焦糖（应阴凉保存）存放在车间物料暂存间内，物料暂存间内温度显示为30度。二、物料管理7.个别物料先入库，再做供应商审批；贮存于危险品仓库的药用乙醇在现场分装和领用，无洁净保护，易受污染。8.成品储存条件要求低于20℃，但成品通过物流公司发运，其运输条件没有确认。二、物料管理9.某批××产品因粒度不符合客户要求退货，经检验合格后，质量部门评估认为不影响产品质量，同意重新更换外包装后销售，未评估运输过程及客户取样、使用可能带来的风险。二、物料管理10.××产品补充申请批件（批件号：2010B02021）中批准的工艺规定；使用盐城浩化有机化工有限公司生产的苯骈咪唑为起始原料，现场检查发现企业同时使用盐城浩华和成都凯丽手性技术有限公司的苯骈咪唑，对使用成都供应商未进行工艺等详细考察，未与盐城供应商产品进行质量比较。三、设施设备1.仓贮设施不够完善；如仓库缺少纱窗和遮阳布等防虫和防晒设施、照明灯已损坏。2.物料进出缓冲间联锁装置已损坏。三、设施设备3.生产现场仅有当月生产设备维护记录，维护人员无法获知上一次的维护时间，不能有效保护对设备进行定期维护。三、设施设备4.XX设备已漏油，污染了地面，未及时进行修理。5.XX设备与产品直接接触面有锈斑。三、设施设备6.未将设备故障等纳入偏差管理，如纯化水系统5月一级反渗透的电导率显示不出。对部分偏差的调查不彻底，如对纯化水微生物超过纠偏限的调查，未明确生产环节应采取的措施。三、设施设备7.维修记录过于简单，没有记录更换、维修的关键内容如更换润滑剂、密闭圈的规格、型号和检修结果等内容。四、验证管理1.原料药多批零头混合成一个批次，企业未对混合工艺进行验证。2.再验证报告内容不完整，HVAC系统再验证未明确臭氧浓度监测点分布位置，未对臭氧浓度进行确认。四、验证管理3.新增纯化水系统验证中缺水系统使用点分布图；2010年1月至2011年5月的原纯化水系统回顾性验证未对不挥发物、微生物等检测数据进行趋势分析，对微生物限度出现较多的接近警戒限情况未进行调查分析等。四、验证管理4.企业未制定完善的确认和验证工作方案，《验证管理程序》未规定企业各项验证项目，定期验证要求和再验证周期。5.洁净区更换后的高效过滤器泄漏率试验未纳入空调净化系统验证报告中。四、验证管理6.纯化水系统验证方案欠完善，性能验证只包含15天的验证周期，规定正常使用时每三年应再验证一次，没有将15天验证结束后的跟踪检测、趋势分析、根据验证结果或年度回顾分析等确定警戒限、纠偏限的要求纳入到验证方案中。四、验证管理7.生产工艺验证中未对最差生产条件进行分析评估。8.设备清洁验证只规定用最终冲洗液进行监测，未对难清洁的部位进行取样检测。9.生产一定周期后，应进行再验证的设备未按规定进行再验证。10.××产品返工的工艺规程未进行验证。四、验证管理11.HVAC系统验证可接受标准中规定房间噪音测试和自净时间测试等在验证报告中未进行相应测试及评估。12.××产品工艺规程中投料量的变动范围未进行验证；一车间××产品工艺验证中未对离心时间、烘料时间等工艺参数进行验证。五、生产管理1.记录不够全面和及时；如批生产记录中成品加入的零头未记录批号、精制工序中离心母液的溶质无去向记录、产品检验原始记录中比旋度的测定没有样品测定温度的记录、炽灼残渣的记录中未记录使用的铂金坩埚、原料药留样记录不全、批生产记录中无复核人签名；批生产记录中未反映工艺要求的具体温度和压力。如烘干工序缺烘干的时间和温度、设备不正常工作情况未进行记录。设备使用记录中未记录生产的产品名称和批号。数据未按规定进行涂改。五、生产管理2.空白批生产记录发放未控制。3.过滤器滤芯安装、更换、起泡点试验操作过程中只规定了过滤器的使用次数，未对部分不经常生产品种所用过滤器的使用期限有所限制。4.生产过程中不合格的中间产品未明确标识。5.生产车间洁净区内地面多处有裂缝，且不平整。五、生产管理6.洁净区内物料暂存间存放的物料无货位卡，中间产品流转过程中无相应的标识。7.现场管理不到位；洁净区二更更衣柜顶部有灰尘沉积。8.状态标识不全：洁净区存放的中间体、容器存放间存放的已清洁筛网、过滤袋无标识。周转盘和塑料框清洗后存放时未标明有效期。五、生产管理9.清场不彻底，如粉碎间、内包装间的回风口未清洗干净，积有大量粉尘，容器洗涤间有较多污垢。11.车间《物料结存卡》记录不完整，不能全面反映每天领用标签量及库存数量。现场检查中时，使用的××产品标签无领用记录。11.车间水漏到地面上，地面有积水。五、生产管理12.洁净区生产过程中尘埃粒子数未进行连续动态监测。13.××产品精制离心后的湿品转存至成品冷库后再领回洁净区干燥，物料的转移、检测等记录均未纳入批生产记录。五、生产管理14.××产品零头返工已常态化，但企业未作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。15.××产品生产工艺规程中，未注明每批批量的投料量、规定物料平衡与限度；××产品的批生产记录中一批粗口分成两份精制，并与下一批精制后的其中一份混合烘干，但在其生产工艺规程中未作具体规定。五、生产管理16.回收溶剂反复循环使用，未规定使用次数。六、质量管理1.未对生产车间的所有取水点定期进行轮流取样检测，水系统趋势分析仅对纯化水和注射用水总达水、总回水的数据进行了分析，未对其它数据进行统计分析。2.产品放行审核规定中未明确对照内控标准放行。六、质量管理3.纯化水电导率测定中，对结果限度的判定没有进行温度折算。4.取样后的包装袋未及时封口，不合格标签销毁记录中无监督人签名。5.计量器具未按规定进行校正。六、质量管理5.××产品的贮存时间由7天延长到60天的稳定性考察资料数据不全，缺具体的原始考察记录及设备的名称、编号等项目。六、质量管理6.检验仪器的维护保养规程过于简单，例如，HPLC的维护保养仅有简单的清洁和冲洗，未对主要部件及关键参数（比例阀、进样量、灯能量、检测池的清洁度等）进行定期检查和维护保养。六、质量管理7.企业已制定风险管理规程，关键工艺风险控制未根据研发的风险点进行分析，仅对工艺参数的符合性进行了复核，如氧化反应中缩合物的限度（≤15）主要为了控制杂质与收率，未对缩合物与磺酰化物杂质的数量关系按风险进行分析。六、质量管理8.2010年度××产品质量投诉中共有6批次，其中涉及运输原因造成的标签破损3批次，相关部门对物流公司的运输条件未及时进行确认。9.客户投诉××产品变色，企业没有对该投诉进行充分调查。对退货的产品未进行风险评估，仅已打开包装的产品采取重新精制，其余的重新检验合格后包装销售。六、质量管理10.制水岗位在线检测未规定取样点，实际是从储罐、回水口取样。11.未制定直接接触药品的氮气的质量标准未定期检测。六、质量管理12.抽查××产品无菌项目不合格的OOS、偏差调查发现原因均为检验操作过程针筒断裂引起污染，偏差原因分析不深入，纠偏措施不到位。13.稳定性考察用的恒温恒湿箱每天2次打印温湿度监测记录，无连续温湿度监测记录，也未对温湿度超标报警功能进行设置。六、质量管理14.制水车间日常监测电导率仪为非温度补偿性，监测人员在记录中电导率时未同时记录水温。15.分析实验室无菌衣未进行编号管理，存放时间不受控。六、质量管理16.纯化水、洁净区环境检测有趋势数据记录，但未进行深入分析，部分参数（总有机碳、易氧化物等）未设定警戒限度和纠偏限度。部分时间点的数值明显异常，但未开展相应的调查、评估、分析、纠正等工作。六、质量管理17.该公司洁净区已开展了日常监控，但未对沉降菌监控点平皿放置予以固定。18.对原料药生产用的关键物料未进行鉴别试验，原料药未建立杂质档案。19.XX产品存在乙醇母液回收套用情况，XX产品存在溶剂XX、XX回收套用情况，但企业未开展杂质分析和相关研究工作。六、质量管理20.没有建立溶剂回收的操作规程，回收溶剂质量标准未规定可能带入的其他杂质的限度，未规定回收溶剂的使用次数；规定了母液套用3次，但未对母液进行检测；回收了母粉按粗品检验水分与含量，没有进行杂质检测。七、文件管理1.部分文件未按2010年版GMP的要求进行修订。2.工艺规程未对部分生产过程的工艺参数进行描述，如精制工序未描述投料量、冷却析晶温度、干燥方式和干燥温度、时间等，工艺规程未描述生产地点和具体设备，对相应规定描述不够完善，不易掌握。七、文件3.变更完成后相关文件未及时修订。4.批生产记录文本设计不够完善，工艺规程上规定的有的参数在批记录上没有反映，如抽取反应锅内SO2约20分钟、收率和物料平衡的标准范围等。七、文件管理5.生产过程管理尚不到位：原料药生产过程中部分工艺参数发生变更，变更内容研究资料汇总记录不全，审核批准程序欠规范。6.原料药产品批记录的复制和发放未严格按照规定进行控制，不能确保每批产品发1份原版空白批生产记录的复制件。7.未与标签印刷企业签订印刷合同。国家药品认证中心对我省药品生产企业新版药品GMP认证检查中发现的问题一、人员1.个别岗位人员培训不到位。如：环境监测控制人员对检测设备操作不熟练。制水间工作人员对TOC在线监测纠偏限、警戒限的回答错误；部分岗位操作人员培训试卷中微生物学的内容偏少，未对培训效果进行评估。仓管人员对在库物料标识、化验室部分操作人员对容量瓶标识不统一。对中国药典中凡例规定的一些基本常识如阴凉储存的温度不能正确回答，未建立定期评估培训的制度；取样人员标签取样操作错误。（第二十七条）一、人员2.部分培训的评估汇总内容不完整，如未对微生物基本知识培训的计划培训人数、实际培训人数进行统计，也没有对未参加培训人员的补充培训情况进行追踪核实。（第二十七条）二、设施设备1.纯化水储罐及各管路未定期清洗。（第九十九条）2.包装间无标签的暂存设施。（第一百二十四条）3.送风机组未安装报警系统，不能对过滤器阻塞以外的故障进行预警。如过滤布泄漏、停电等。（附录三十四条）4.车间物料暂存间无温湿度监控装置以监测物料存放的温湿度状况。（第四十八条）二、设施设备5.洁净区部