药品生产的偏差管理

偏差管理什么是偏差？偏差是指：对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定的标准的偏离。在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或参数的非计划性差异。任何可能影响质量的计划之外的事件unplannedevents中国GMP（2010年修订）：任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当清楚的说明。偏差的来源文件的制定及执行使用了错误的文件版本记录与规程不一致未按程序规定执行仪器设备校验设备仪表精度超出规定范围未在规定期限内进行校验缺少校验标识过程控制控制参数设置错误控制参数超出规定范围中间产品储存超过期限环境控制空气悬浮粒子或浮游菌不符合规定压差不符合标准人员微生物测试超标物料管理使用未经批准的供应商取样过程造成物料污染使用过期的物料偏差的来源清洁管理•未按规程进行清洁、消毒清洁效果不符合规定清洁/消毒容器具储存超过期限设备/设施及系统使用未经批准生产、检验设备使用过程中设备故障预防性维护对设备造成影响其他生产过程数据处理•批生产指令处方计算有误•收率/物料平衡不符合规定•换算、计算错误验证事宜•设备未经验证即用于检验或生产•验证审批程序不符合•重大变更时未进行再验证偏差管理的目的在产品释放前偏差得到有效的控制；进行有效的质量追溯；防止问题的重复发生；积累公司的知识系统，增加对工艺的了解，推动技术、质量和流程的不断革新和改进。偏差的报告偏差发现→报告：事件观察者发现了任何事件后应发起事件报告或立即向主管报告，由主管随后发起偏差事件报告基本信息–涉及偏差的物料、设备、产品的名称–涉及偏差的物料、产品的编码与入库序号或批号–偏差发生的日期、地点、时间–偏差的发现人–偏差发生的过程–偏差涉及的物料的数量偏差过程的描述应急处理措施部门内部进行最初的风险评估并立即采取纠正措施。界定其影响范围、严重性，并详细记录。立即采取以下措施（但不仅限于此），以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响停止生产：GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准调查结束前，问题原辅料，包材，中间体或成品应及时隔离，做好标记，并尽可能地将发生偏差前、偏差中、偏差处理完恢复正常后的产品分开。任何怀疑有问题的设备，仪器，系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，需贴上明显的标签。通知相关部门人员。（如，批记录审核，生产操作，药事药政和技术服务。）偏差分级重大偏差。对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致该批次或多批次产品的报废。必须按文件规定的程序进行深入的调查，彻底查明原因。除采取纠正措施外，还必须采取预防措施防止类似偏差再发生。次要偏差。对产品质量产生实际或潜在的影响。必须进入深入的调查，查明原因，采取纠正进行整改。必要时，还应采取预防措施防止类似偏差再发生。轻微偏差。不影响产品质量，原因明确，无需进行深入的调查，但必须立即采取应急处理措施，并记录在批生产记录中。偏差原因调查数据资料、记录和相关文件的收集和分析资料可能包括：–批记录–环境记录、清洁记录、取样记录等–设备或仪器的校验/维护记录–涉及的物料、产品、留样–评价对比此前/后续批号潜在的质量影响–曾经发生过的类似偏差–稳定性考察结果趋势–变更控制–相关SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度质量回顾报告等–通过面谈和观测过程收集的资料。调查的工具头脑风暴Brainstormtheissues因果图FishboneAnalysis–Cause/EffectdiagramsWhy-Why分析（5Whys）帕累托图Paretochart将影响因素划分优先次序，确定产生质量问题的主要因素。散布图-ScatterDiagram用来确定变量之间是否存在着可能为因果关系的相关性错误树分析-FaultTreeAnalysis(FTA)以树状图的形式来确定引起错误的根本原因。故障模式及影响分析（FMEA）……调查的工具因果图调查的工具5W分析法问题:车间地面发现油污5个为什么:为什么地面有油污?因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏为什么垫圈渗漏?最近购买的一批质量不好为什么购买质量不好的垫圈?因为该供应商的报价最低.为什么采购部门采购报价最低的垫圈?因为公司高级管理层要求尽可能关注经费的使用纠正预防措施的制定纠正措施(CorrectiveAction，CA)：为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施。预防措施(PreventiveAction，PA)：为消除潜在的不合格或其它潜在不期望情况的原因所采取的措施。针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正（Correction）和纠正预防措施（CAPA）的前提和基础。纠正预防措施的制定针对偏差原因，建立所有可能的解决方案，可以消除根本原因的长期解决方案，对于不能消除根本原因的，列出可以降低风险的解决方案。针对确定的根本原因，审核每个措施的恰当性，是否具备可操作性及有效性？采取纠正措施与预防的手段与缺陷项目所带来质量风险是否相符合？纠正与预防措施是否能否举一反三，避免类似问题的发生？纠正与预防措施的制定是否及时？CAPA实施后的跟踪计划是否按规定时间完成？计划中的各项措施是否全部完成？完成后的效果是否达到预期要求？措施完成情况是否有记录可查？措施执行引起的程序更改，程序更改的内容是否有效？更改后的文件是否按文件控制规定进行起草、批准和发放？更改的程序是否已被执行？措施执行引起的相关文件资料是否完成？如验证文件、变更申请、培训记录等相关资料是否完整？偏差记录和报告及时完成对偏差的调查和处理，并应制定时限。偏差记录和报告应由指定人员审阅批准：所有的记录及文件均已完成对确定的根本原因进行了充分的评估最有可能根本原因的确定是依据支持数据和可靠的科学推理适宜、充分和及时采取了应急措施和纠正措施预防措施实施、跟踪和监控的有效性采取的措施和提出的建议是适当的、充分的、适时的相关人员对偏差调查和处理进行了审阅和批准符合GMP要求定期回顾和趋势分析分类统计：可以根据偏差产生的原因进行分类，比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等，对偏差产生的过程进行分类，如称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等，对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。可以将偏差的发生率与往年数据进行对比，对发生偏差的趋势及重复发生的偏差产生原因进行分析，评价纠正预防措施的有效性。对重大偏差应重点关注，也可以将其纠正预防措施列入下一年度的质量考察项目。定期回顾和趋势分析定期回顾和趋势分析范围：包括所有偏差以及相关的调查和所采取的整改措施。偏差的汇总