2014版膀胱癌诊断治疗指南

膀胱癌诊断治疗指南张名浩2014版——目录1.膀胱癌的流行病学2.膀胱癌的诊断3.膀胱癌的诊断和治疗策略4.非肌层浸润性膀胱癌的诊疗及随访5.肌层浸润性膀胱癌的治疗及随访6.膀胱非尿路上皮肿瘤7.膀胱癌患者的生活质量与预后膀胱癌的流行病学及病因学流行病学：发病率低于西方国家；男性发病是女性的3.3倍；城市是农村发病率的2.4倍，无论男女，各年龄别发病率均为城市是农村的2倍以上。而对分期相同的膀胱癌，女性的预后比男性差，性激素可能是导致这一结果的重要原因，有研究认为女性分娩对膀胱癌可能存在一定保护作用；可发生于任何年龄，45岁前处于低水平，自45岁开始逐年升高；年龄死亡率在60岁之前处于低水平，之后逐年增高，85岁以上死亡率最高；我国膀胱癌发病无论性别、地区，其发病率呈现逐年增长的趋势；种族对膀胱癌发病的影响迄今还没确定，美国黑人膀胱癌发病率为白人的一半，但其总体生存率却更差；大部分国家以移行细胞癌为主，占膀胱癌的90%以上，而非洲国家以血吸虫感染所致的鳞状细胞癌为主，在埃及，鳞状细胞癌占膀胱癌的75%删除了自然病程部分膀胱癌的危险因素：既有内在因素，又有外在因素，吸烟和长期接触工业化学产品是明显的两大致病因素；吸烟是目前最为肯定的危险因素，约有30-50%的膀胱癌由吸烟引起，可使危险率增加2-4倍，危险率与吸烟强度和时间成正比；约20%膀胱癌由职业因素引起；有学者研究认为商业人士和行政人员、男性的电工和电子工业工人有患膀胱癌的倾向；清洁工和助理职业对患膀胱癌有保护作用其他可能的致病因素：慢性感染、应用环磷酰胺、滥用含有非那西丁的止痛药（10年以上）、近期及远期的盆腔放疗史、长期饮用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡、人造甜味剂及染发；遗传，如患遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发病率也明显增高；有研究显示，饮酒的膀胱癌发病率是不饮酒的2.53倍；大量摄入脂肪、胆固醇、油煎食物和红肉；一项新加坡的队列研究报告显示摄入较多的豆类食品可能增加膀胱癌的危险；有研究认为苏打水也是膀胱癌的饮料类危险因素。对于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激（留置导尿管、结石）与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变，芳香胺类化合物是主要的化学致癌物，其广泛存在于烟草和各种化学工业中，致癌物质进入尿液中来诱导膀胱上皮细胞恶变，基因上有两种改变：原癌基因突突变为癌基因；编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑制基因失活尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性，上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危险因素，风险累计达15-50%膀胱癌的诊断1.临床表现2.影像学检查3.尿细胞学及肿瘤标记物检查4.内镜检查5.膀胱癌的组织病理学临床表现间歇性全程无痛血尿是最常见的症状；血尿的程度与肿瘤恶性程度并不一致；血尿分为肉眼和镜下两种，肉眼血尿的膀胱癌发病率为17-18.9%，镜下血尿为4.8-6%也有以尿频、尿急、尿痛，即膀胱刺激症和盆腔疼痛起病，常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关，而Ta、T1期肿瘤常无此症状其他症状还有输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。也有表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛，均为晚期症状体检触及盆腔包块是局部进展性肿瘤的证据；体检在Ta、T1期中的作用不大影像学检查超声检查：作为一线检查方法，可通过三种途径（经腹、直肠、尿道）进行，经腹诊断膀胱癌的敏感性为63-98%，特异性为99%，并可以同时检查肾、输尿管、和腹部其他脏器；经直肠可清楚显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺；经尿道需要在麻醉下进行，影像清晰，分期准确性较高。和其他影像学检查一样，超声检查无法诊断膀胱原位癌彩色多普勒超声检查可以显示肿瘤基底部血流信号泌尿系统平片和静脉尿路造影：为常规检查以期发现并存的上尿路肿瘤。对于T1高级别肿瘤（该肿瘤可致上尿路肿瘤发生率增加7%）、浸润性膀胱肿瘤或膀胱肿瘤并发肾盂、输尿管肿瘤以及肾积水征象时仍有其应用价值计算机断层成像：CT在诊断膀胱肿瘤和评估膀胱癌浸润范围（特别是显示膀胱外肿瘤浸润）方面有一定价值。如果膀胱镜发现肿瘤为广基无蒂、恶性度高、有肌层浸润的可能时可行CT检查，以了解肿瘤的浸润范围近年来，64-128排螺旋CT分辨率大大提高，可以发现1-5mm肿瘤，但是原位癌仍不易被发现；不能很好的了解输尿管情况；不能准确区分非肌层浸润膀胱癌（Ta、T1）和T2期膀胱癌；不能区分肿大淋巴结是转移还是炎症。诊断准确率为54.9%，39%分期偏低，6.1%偏高。CTU（CT尿道成像）可替代传统IVU检查，可提供更多的检查信息，而缺点是更多的射线暴露量CT仿真膀胱镜是膀胱镜禁忌患者的替代和补充方法。准确率为88%，对＞5mm的肿块能准确识别，并可以显示小于2mm的黏膜异常CT对肿瘤术前分期准确率为87.7%，轴位图像能较好显示浸润深度。螺旋CT多平面（MPR）可更直观观察肿瘤起源、向周围侵犯情况及其与输尿管的关系。三维重建和CT仿真膀胱镜能清楚显示肿瘤大体形态及其与输尿管开口的关系磁共振成像：T1加权像尿液呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移及骨转移情况，甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况；T2加权像尿液为高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱肿瘤为中等信号。因此MRI有助于肿瘤分期。动态增强MRI在显示是否有尿路上皮癌存在以及肌层浸润深度方面准确性高于CT或非增强MRI。在分期方面，MRI优于CT，准确性分别为78-90%和67-85%。应用增强MRI可发现正常大小淋巴结有无转移征象。应用超顺磁性的氧化铁纳米颗粒作为增强剂可鉴别淋巴结有无转移：良性增大的淋巴结可吞噬铁剂，在T2加权像上信号强度降低，而淋巴结转移则无此征象，敏感性58.3%，特异性83%，准确率76.4%。假阴性的淋巴结多为直径小于5mm者，对术前预判淋巴结清扫范围有一定参考价值对造影剂过敏的和肾功能不全的患者可行MRU（磁共振水成像），有助于了解上尿路情况MRI仿真膀胱镜的敏感性和特异性较高在检查有无骨转移时MRI敏感性远高于CT，甚至高于核素骨扫描骨扫描：主要用于检查有无骨转移病灶以明确肿瘤分期，在浸润性肿瘤患者出现骨痛或碱性磷酸酶增高时，或拟行根治性膀胱切除的患者怀疑有骨转移是可使用胸部检查：术前应常规作胸部X线检查，了解有无肺部转移，其最敏感的检查方法是胸部CTPET-CT：一般不作为常规诊断方法，因示踪剂氟脱氧葡萄糖FDG经肾脏排泌入膀胱显影会影响对已经摄取示踪剂肿瘤的判断。但也有报道采用排空膀胱并用50-100ml生理盐水冲洗后显像或者利尿后延迟显像的方法可以减少膀胱示踪剂的影响。现已有使用新型示踪剂的报道，可以有效的避免干扰；PET-CT在诊断淋巴结转移的准确率优于CT和MRI，因此PET-CT在术前淋巴结转移以及软组织肿块的鉴别尤其是术后随访方面有一定优势，可选择使用尿细胞学及肿瘤标志物检查尿细胞学：是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿标本的采集一般是自然排尿或经膀胱冲洗，后者能得到更多的癌细胞，提高诊断率；尿标本尽量采用新鲜尿液，但晨起第一次尿由于细胞溶解比率高而不适合进行尿细胞学的检查。阳性意味着泌尿道的任何部分包括肾盏、肾盂、输尿管、膀胱和尿道，存在尿路上皮癌的可能。其敏感性为13-75%，特异性为85-100%，敏感性与恶性分级密切相关，阴性不能排除低级别尿路上皮癌的存在；分级高的膀胱癌或原位癌，敏感性和特异性均高；检查结果可受多种因素影响流式细胞分析技术也可应用于尿细胞学检查，其原理是应用DNA特异性荧光剂将尿液中脱落的细胞染色质染色，来观察细胞处于几倍体状态，来判断细胞恶性程度。其检查结果也受肿瘤分级影响。但其仍不能替代细胞病理学尿膀胱癌标记物：标记物有很多，但到目前为止仍没有一种理想的标记物能够取代膀胱镜和尿细胞学检查而对膀胱癌的诊断、治疗、术后随诊和预后等方面做出足够的判断内镜检查膀胱镜检查和活检：是最可靠的诊断方法。通过它可以明确肿瘤数目、大小、形态、部位以及周围膀胱黏膜的异常情况，同时也可对可疑病变进行活检以明确病理诊断，建议使用软性膀胱镜检查不建议对非肌层浸润性膀胱癌的正常黏膜进行常规的随机活检和选择性活检因为发现原位癌的可能性很低（＜2%），特别是对低危的膀胱癌。但当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱黏膜表现异常时，建议行选择性活检；在尿细胞学检查阳性，而膀胱黏膜表现正常时，应考虑行随机活检；如果肿瘤为原位癌、多发性癌或者肿瘤位于膀胱三角区或颈部时，或尿细胞学阳性或前列腺部尿道黏膜表现异常，并发前列腺尿道癌的危险性增加，建议行前列腺部尿道活检荧光膀胱镜：是通过向膀胱内灌注光敏剂（5-氨基酮戊酸等），产生的荧光物质能高选择的积累在新生的膀胱黏膜组织中，在激光激发下病灶部位显示为红色荧光，正常黏膜为蓝色荧光，检出率比普通膀胱镜提高14-25%。研究发现，吡柔比星也可作为一种荧光染色剂，在荧光下可提高对膀胱内微小病变和扁平病变尤其是原位癌的检出率在荧光膀胱镜引导下进行膀胱肿瘤电切术，能否降低肿瘤的术后复发率仍未有定论，对肿瘤的进展率和患者生存率的影响还有待于进一步的临床观察缺点是特异性相对不高，炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗会导致假阳性结果窄谱光成像膀胱镜：是通过滤光器过滤掉普通内镜氙气灯光源所发出红、蓝、绿中的宽带光谱，选择415、540nm的窄带光。其显示黏膜表面微细结构和黏膜下血管较传统的白光模式内镜清楚，立体感更强，有助于微小病变的早期发现与诊断在NBI指示下进行膀胱肿瘤电切术与白光下电切术相比，能够降低至少10%的术后1年复发率诊断性经尿道电切术：如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤样病变，可以省略膀胱镜检查，直接行诊断性TUR，这样可以达到两个目的：一是切除肿瘤，二是明确肿瘤的病理诊断和分级、分期方法：肿瘤＜1cm，可将肿瘤与其基底的部分膀胱壁一起切除送病理；肿瘤大，则行分步骤切除，先将肿瘤的突起部分切除，然后切除肿瘤的基底部分，基底部分应包含膀胱壁肌层，最后切除肿瘤的周边区域，分别送病理检查。手术中尽量减少对标本的破坏膀胱癌的组织病理学膀胱癌的组织学类型：被覆尿路的上皮统称为尿路上皮或移行上皮。膀胱癌包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞癌、腺癌，还有较少见的小细胞癌、混合型癌、癌肉瘤及转移性癌；膀胱尿路上皮癌最常见，占90%以上；鳞癌占3-7%；腺癌＜2%，腺癌最常见于膀胱外翻的患者膀胱癌的组织学分级：与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。分级（grade）代表着恶性程度。建议用WHO2004分级法，低度恶性潜能尿路上皮乳头状肿瘤的定义为尿路上皮乳头状肿瘤，其细胞形态正常，无恶性肿瘤的细胞学特征，不属于完全良性，仍有复发可能乳头状瘤低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤乳头状尿路上皮癌，低级别乳头状尿路上皮癌，高级别WHO2004膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统膀胱癌的分期：是指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的指标之一。采用2009年第七版TNM分期法分为非肌层浸润性膀胱癌（Tis、Ta、T1）和肌层浸润性膀胱癌（T2以上）；原位癌Tis虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，向肌层浸润性进展的几率较高，属于高度恶性的肿瘤TisTaT1T2aT2bT3aT3bT4aT4bN1N2N3非肌层浸润性膀胱癌的治疗和随访1.非肌层浸润性膀胱癌的危险度分级2.手术治疗3.术后辅助治疗4.膀胱原位癌的治疗5.随访非肌层浸润性膀胱癌的危险度分级：既往称为表浅性膀胱癌，占初发膀胱肿瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1相比，T1期肿瘤容易发生扩散，因为固有层内血管和淋巴管丰富影响NMIBC复发和进展的危险因素有：肿瘤数量、大小、分期、分级，复发的频率以及是否存在原位癌。与复发相关的主要危险因素为肿瘤的数量（≥8个）和复发的频率（＞1次/年）；与进展相关的主要危险因素