药品稳定性试验及其评价050413云南

DrugStabilityTestingandItsEvaluationYangZhong-YuanApril13,2005(Yunnan)药品稳定性试验及其评价杨仲元（广州市药品检验所）2005.04.13（云南）药品稳定性试验及其评价•为保证药品安全有效，在《药品注册管理办法（试行）》[1]的化学药品注册分类及申报资料要求中，分类第1~6注册药品均必须报送“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”。药品稳定性试验及其评价•药品稳定性试验之所以重要，是因为，通过稳定性试验，可预测原料药的再测试周期和制剂的货架效期，以保证效期内药品具有其应有的质量；可确定药品的包装和贮存条件；可确定可能存在的降解产物，为制订或修订该药品的质量标准提供依据，以保证药品质量可控。药品稳定性试验及其评价•1993年人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的新药和新制剂稳定性试验指导原则（Stabilitytestingofnewdrugsubstancesandproducts）药品稳定性试验及其评价•我国自有药品审评制度以来，对药品稳定性试验就有要求，并在不断完善，从影响因素试验和室温留样考察到与国际接轨，采用WHO和ICH推荐的试验条件和要求对药品进行加速和长期稳定性试验药品稳定性试验及其评价•下面分五个内容介绍•1稳定性试验的条件•2稳定性试验的试样•3稳定性研究的项目•4稳定性试验的测试频率和结果报告•5对稳定性试验资料的评价试验药品稳定性试验及其评价•1．稳定性试验的条件•稳定性试验的条件应与该药品使用地区的气候条件相应。世界气候区的•划分为：I区（温带），II区（亚热带，可能高湿），III区（热带，干燥），IV•区（热带，潮湿）[3]。平均气候条件见表I和II。药品稳定性试验及其评价•表1平均气候条件，室外和仓库内测定数据气候区室外℃%RH仓库℃%RHI19.97518.745II17.07021.152III24.43926.054IV26.57728.470药品稳定性试验及其评价•表2平均气候条件，计算数据和推定贮存条件气侯区计算数据℃℃MKT%RH(平均动态温度）推定贮存条件（供实时稳定性试验）℃%RHI20.020.0422145II21.622.0522560III26.427.9353035IV26.727.4763070药品稳定性试验及其评价•我国和ICH三方气候条件相似,采用气候区I和II的测试条件,即ICH的文件Q1A“新药及其新制剂稳定性试验指导原则”药品稳定性试验及其评价•考虑到全球化的需要，按WHO的建议，ICH指导委员会于2003年2月提出文件Q1A的修改稿[Q1A(R2)]，建议ICH三方采用，以适用于在气候区III和IV使用药品的注册申报药品稳定性试验及其评价•修改内容主要为：原料药和制剂长期稳定性试验条件增加了30℃±2℃/65%RH±5%RH，半通透容器包装的药品长期稳定性试验条件增加了30℃±2℃/35%RH±5%RH。药品稳定性试验及其评价•稳定性试验中间贮存条件从原来的30℃±2℃/60%RH±5%RH改为30℃±2℃/65%RH±5%RH。长期稳定性试验用哪一种试验条件由申报者自定。如用30℃±2℃/65%RH±5%RH作为长期稳定性试验条件，则就没有中间条件。药品稳定性试验及其评价•中国药典2005年版二部附录，原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，也作了相应修订，但未在长期稳定性试验条件中并列30℃±2℃/65%RH±5%RH。修改后的条件与ICH一般稳定性试验条件相同如表3。药品稳定性试验及其评价•表3ICH原料药及其制剂一般稳定性试验条件研究贮存条件申报时至少时间长期25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%±5%RH12个月中间30℃±2℃/65%±5%RH6个月加速40℃±2℃/75%±5%RH6个月药品稳定性试验及其评价•ICH还规定，如果长期稳定性试验在25℃±2℃/60%RH±5%RH的条件下进行，并且在6个月的加速稳定性试验任何时候出现显著变化，则要进行中间贮存条件下稳定性补充试验，对照显著变化的条件进行评价药品稳定性试验及其评价•除另外有理由外，中间贮存条件下的测试应包括全部检测项目,最初申报资料中12个月的稳定性研究应包括至少6个月的中间贮存条件下的测试数据。药品稳定性试验及其评价•ICH对需要在冰箱保存的原料药和制剂的长期稳定性试验条件为5℃±3℃，加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；需冷冻保存的长期稳定性试验条件为-20℃±5℃，其加速试验可适当提高温度，如5℃±3℃，25℃±2℃；需在-20℃下保存的药品，其稳定性试验条件视情况而定药品稳定性试验及其评价•对包装在半通透容器中含水基质制剂（aqueous-basedproducts）的稳定性试验条件见表4药品稳定性试验及其评价•表4ICH含水基质制剂稳定性试验条件研究贮存条件申报时至少时间长期25℃±2℃/40%±5%RH或30℃±2℃/35%±5%RH12个月中间30℃±2℃/65%±5%RH6个月加速40℃±2℃/不超过25%RH6个月药品稳定性试验及其评价•如用30℃±2℃/35%RH±5%RH的条件做含水基质制剂稳定性试验，则就没有中间条件。药品稳定性试验及其评价•湿度条件与药品审评中心的指导原则讨论稿略有差异，进一步核对•取三批样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。•对温度敏感药物的长期试验可在6℃±2℃条件下进行试验；对采用半通透性的容器包装的药物制剂，长期试验应在25℃±2℃、RH40％±10％的条件下进行，取样时间同上。药品稳定性试验及其评价•2．稳定性试验的试样、测试项目和方法•用于稳定性试验的试样，应在强制降解试验和光稳定性试验的基础上，在与上市包装一致的条件下进行加速和长期稳定性试验。强制降解试验不仅可发现可能存在的降解产物，了解其可能的降解途径，还可验证并确定检测杂质和降解产物的分析方法。药品稳定性试验及其评价•其中光稳定性试验对药品的包装选择研究十分重要。•ICH关于光稳定性有单独的文本•STABILITYTESTING:•PHOTOSTABILITYTESTINGOF•NEWDRUGSUBSTANCESANDPRODUCTSQ1B药品稳定性试验及其评价•对光源、测试用的容器的材质等，有详细的规定，可供参考•CHP稳定性指导原则中规定•强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。药品稳定性试验及其评价•关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。药品稳定性试验及其评价ICH相应要求：局部温度影响和进行避光比对（比对温度影响），光源规格。药品稳定性试验及其评价光源规格，D65为室外日光标准。ID65为室内间接照射日光标准，如光源中发射强的320nm以下的光，则应用滤光片滤除情况2为：样品须在冷光白色荧光灯和近紫外灯下照射1冷光白色荧光灯与上述D65相同2近紫外灯的光谱带为320nm-400nm。最大能量发射在350nm-370nm之间。即320nm-360nm和360nm-400nm。对样品放置和照度也有具体规定，可供参考药品稳定性试验及其评价•进行制剂稳定性试验前•首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件，在此基础上进行以下试验。ICH制剂光稳定性试验决策图药品稳定性试验及其评价•用于稳定性试验的试样必须来源于一定研制规模。原料药为与生产规模相同的合成路线制得的试制产品。用于稳定性研究的药品质量应与临床前和临床试验药品，以及生产规模的药品的质量一致。实验室研制药品的稳定性资料只能作为支持性资料。药品稳定性试验及其评价•制剂稳定性试验三批的要求为：其中两批为试制规模的产品，另一批可较小规模[如，固体制剂25000片（粒）]，或参照中国药典附录“原料药与制剂稳定性试验指导原则”中叙述的要求药品稳定性试验及其评价•药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂（如静脉输液等每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定药品稳定性试验及其评价•3稳定性研究项目应包括对质量、安全性和有效性有影响的，在贮存期易变化的项目，如性状、物理性质、化学性质、生物测定或微生物测定项目、抑菌剂的含量和制剂的性能等。药品稳定性试验及其评价•中国药典上述指导原则列表说明了稳定性重点考察项目，可供参考。如已有拟订好的质量标准，可按照上述原则选择测定项目，必要时，可增加稳定性试验的测试项目。剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质。应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象糊剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性