药品质量标准

第十五章药品质量标准的制订第一节概述一、制定药品质量标准的目的与意义药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。二、药品质量标准的分类（一）国家药品标准1.中华人民共和国药典（Ch.P）2.局颁标准（二）临床研究用药质量标准新药研制单位制订临时性的质量标准该标准仅在临床试验期间有效，仅供研制单位与临床试验单位使用。临床研究用药品标准（研究阶段）1,2,3类（试生产）暂行药品标准4,5类试行药品标准两年（正式生产）国家药品标准两年（三）暂行或试行药品标准（四）企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。三、药品质量标准的特性1.权威性2.科学性3.进展性四、药品质量标准制订的基础（一）文献资料的查阅和整理（二）有关研究资料的了解化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、辅料等五、药品质量标准制订与起草说明的原则必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。1安全有效毒副反应小疗效肯定2先进性选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方法。（一）药品质量标准制定的原则4.规范性按照国家药监局制定的基本原则、要求和格式进行3.针对性外用药内服药注射用药和麻醉药六、药品质量标准制定工作的长期性1.质量标准将伴随产品终身2.不断发展和提高第二节药品质量标准的主要内容一、名称二、性状三、鉴别四、检查五、含量测定六、贮藏OOHOHOOHOHH维生素CWeishengsuCVitaminCC6H8O6176.13本品为L-抗坏血酸。含C6H8O6不得少于99.0%名称分子量结构式分子式【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。熔点本品的熔点（附录VIC）为190~192℃，熔融时同时分解。比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定（附录VIE），比旋度为+20.5°至+21.5°。【鉴别】（1）取本品0.2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液0.5ml即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液1~2滴，试液的颜色即消失。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集450图）一致。【检查】溶液的澄清度与颜色（附录ⅣA）炽灼残渣（附录ⅧN）……铁原子吸收分光光度法（附录ⅣD）……铜原子吸收分光光度法（附录ⅣD）……重金属（附录ⅧH第一法）……【含量测定】碘量法……细菌内毒素（附录ⅪE）……（供注射用）【类别】维生素类药。【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】（1）维生素C片（2）维生素C泡腾片（3）维生素C泡腾颗粒（4）维生素C注射液（5）维生素C颗粒一、名称药品的名称包括中文名称、汉语拼音名称和英文名称。中文药品名称按照《中国药品通用名称》收载的名称和命名原则命名，应科学、明确、简短，且不得使用代号或暗示疗效的术语。英文名称采用“国际非专利药品名”（INN）。有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的命名系统一致。中文名称应尽量与英文名称对应。Morphine—吗啡音译Adrenalin—肾上腺素意译Chloroquinum—氯喹音意合译制剂的名称按《国家药品标准工作手册》制剂编写细则要求进行命名。建议：复方制剂宜按各成分名+剂型。如：阿莫西林克拉维酸钾片大的复方制剂才用复方字样。如：复方门冬维甘滴眼液少用简缩名+剂型。如：贝敏伪麻片性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。(一)外观与臭味毒、剧、麻药不作“味”的记述二、性状（二）理化常数溶解度熔点比旋度晶型吸收系数相对密度馏程凝点折光率……熔点判断熔融分解点的判断影响熔点测定的因素：传温液升温速度毛细管内径温度计三、鉴别(一)鉴别法选用的基本原则：1.方法应有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。2.化学法与仪器法相结合。3.尽可能采用药典中收载的方法。（二）一般鉴别试验一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。如：丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。（三）专属鉴别试验某种具体药物具有的专属性反应如：维生素B1，中国药典（2000年版）将其专属性反应—硫色素反应作为鉴别试验。（四）药典常用的鉴别方法1、化学法包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广缺点：专属性差2、理化常数测定法3、仪器分析法UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC放射性药物谱仪法NMR、MS、AA、X-衍射法、热分析法、氨基酸分析法(1)UV法利用紫外光谱对药物进行鉴别(2)IR法ChP采用标准图谱对照法USP采用对照品法JP两种方法都用BP主要用标准图谱对照法IR法只能用于原料药的鉴别(3)TLC法一般采用对照品（或标准品）比较法4、生物检定法注意：制剂的鉴别应先提取(五)鉴别方法评价的效能指标准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性有效性以临床疗效评价均一性溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等纯度要求杂质检查安全性异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、无菌等四、检查杂质检查的内容：1、一般杂质的检查如：氯化物、砷盐等2、特殊杂质的检查杂质检查方法的基本要求研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化确定杂质检查及其限度的原则：1、针对性2、合理性要检查危害健康的杂质如：重金属、砷盐要检查影响药物质量的杂质如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）从安全有效的角度来确定杂质限度。检查方法评价的效能指标定量限度准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性五、含量测定抗生素微生物检定法、酶分析法、电泳法、氮测定法、电泳法、旋光度测定法等。（一）常见含量测定方法及其特点1、重量分析法原料2、容量分析法原料3、光谱法制剂UV法荧光法AAS法4、色谱法原料、制剂HPLCGCTLC5、其他方法（二）选择含量测定法的基本原则1.原料药（西药）首选容量分析法2.制剂首选色谱法3.酶类药物首选酶法，抗生素类药品首选HPLC及微生物检定法，放射性药品首选放射性药品检定法4.计算分光光度法5.新药应选用原理不同的两种方法进行对照性测定（三）含量测定中分析方法的验证1.对实验室等内容的要求2.含量测定方法要求的效能指标准确度、精密度、专属性、线性、范围、耐用性。（1）容量分析法：精密度：RSD≤0.2％（n＝5）准确度：回收率99.7-100.3％（n＝5）（2）UV精密度：RSD＜2％（n＝3-5）准确度：98-102％线性关系：r0.999(n=5)灵敏度:检测限（3）HPLC精密度：RSD＜2％（n＝3-5）准确度：98-102％线性关系r0.999(n=5)灵敏度：检测限专属性：考察辅料、有关物质、降解产物对主药色谱峰的干扰（四）含量限度的确定1.根据不同的剂型如：维生素B1原料药≥99.0%片剂90.0～110.0%注射液93.0～107.0%2.根据生产的实际水平积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故原料含量标准订为不少于99.0%，片剂微标示量的93.0~107.0%，注射液应为标示量的95.0~105.0%。3.根据主药含量的多少主药含量大，分布均匀，要求严。阿司匹林片（0.5g/片）：95.0%～105.0％。主药含量居中（1mg-30mg）：93.0-107.0％主药含量少，难以分布均匀，要求宽。炔雌醇（5g/片）：80.0%～120.0%。六、贮藏药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。Ch.P（2005）附录ⅩⅨC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。•（一）药品稳定性试验的分类及目的•1影响因素试验•2加速试验•3长期试验•（二）药品稳定性试验的条件与要求•1影响因素试验：高温试验•高湿试验强光照射试验•2加速试验40℃±2℃•RH75%±5%•3长期试验25℃±2℃RH60%±10%（一）新增原料药质量标准的起草说明1.概况临床用途；我国投产历史；工艺改革和重大科研成果；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。按质量标准项目逐条说明（一）概况临床用途投产历史工艺改革和重大科研成果、国外情况（药典、产品质量）第三节西药药品质量标准起草说明一、起草说明的编写细则（二）生产工艺若有其他不同工艺路线的应列出并指明厂家（三）质量标准制定的意见或理由按标准内容依次说明检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对比对本标准的水平进行评价二、与原标准不同的，对修订部分的内容加以说明修订依据、修订前后测定结果比较对未修订的内容说明不修订的理由三、属于新的检查方法，特别是含量测定方法要有专题研究报告四、原料药的起草说明需增加1、本品的药理作用和临床用途2、国内外质量控制的情况3、与各种生产工艺路线的分析对比五、制剂的起草说明需增加1、与各种处方的分析对比2、制备工艺路线及分析3、稳定性考察的材料与结论六、阐明曾经作过的试验的数据与结论不成熟的、尚待完善的失败的暂未收载或不能收载于正文的七、起草单位和复核单位意见八、参考文献本品英文名称为LevofloxacineHydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(YansuanZuoyangfushaxing)。二、西药药品质量标准及起草说明示例盐酸左氧氟沙星YansuanZuoyangfusaxingLevofloxacineHydrochlorideNNH3CNOFOCOOHCH3HHClH2OC18H20FN3O4HClH2O415.85根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4·HCl·H2O分子量为：415.85。依据《有机化学命名原则(1984)》，本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3,-de-]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。含量限度本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4·HCl不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规定。2.溶解度经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。比旋度取本品，精密称定，加水制成每1ml中约含20mg的溶液，照旋光度测定法（《中国药典》附录ⅥE）测定，按干燥品计算，比旋度应为-50°～55°。3.比旋度经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55°，故规定本品的比旋度为-50°～55°（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。1.丙二酸