药学专业

药学专业药理学内蒙古医学院药学院常福厚第三十章性激素类药与避孕药性激素（sexhormones)是性腺分泌的一类甾体激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床多用人工合成品及其结构改造物。目前常用的避孕药contraceptives)大多为雌激素和孕激素的复合制剂。第一节性激素类药性激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-性腺轴调节控制。下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，促使垂体前叶释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH能刺激卵巢中的卵泡发育，并使之分泌雌激素，对男性则刺激睾丸中精子的形成，故在男性有精子生成素之称。LH对女性促进卵巢黄体的生成，对男性可促进睾丸间质细胞分泌雄激素故又称为间质细胞刺激素。性激素对垂体前叶和下丘脑都有负反馈调节作用。女用口服避孕药的作用机制与这种负反馈作用有关。妇女的月经周期的形成妇女的月经周期是受神经内分泌调控的。青春期时下丘脑周期性释放GnRH，引起LH和FSH释放的增加。早期卵泡期时，约每小时产生1次GnRH释放，血清雌激素处于最低水平，至中期排卵期血清雌激素迅速升高越过阈值150~200pg/ml），约36h。雌二醇的持续升高，不再抑制LH和FSH释放，相反地变成了正反馈作用，使LH和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵，发展成黄体。妇女的月经周期的形成进入黄体期，黄体分泌较多的孕酮和雌激素，尤其是孕酮，从而抑制GRH释放，LH释放的量和频率亦减少。若未怀孕，几天后黄体停止功能，甾体激素水平下降，产生月经。雌激素和孕激素分泌减少，垂体FSH和LH的分泌又开始增加，重复另一个周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素，使黄体功能维持一定时间，适应妊娠的需要。一、雌激素类药天然的雌激素（estrogens)有雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其生理活性强度比为100：10：3。雌二醇有卵巢分泌的主要雌激素，雌酮、雌三醇多为代谢产物。天然雌激素口服效价很低，需注射给药。临床常用品主要是以雌二醇为母体的合成衍生物；具有可口服或长效的优点，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等，雌激素类药尼尔雌醇是雌三醇的衍生物，是一种长效的雌激素。还有一些非甾体化合物，如己烯雌酚、己烷雌酚。它们结构简单，与雌二醇立体结构相似，有很强的生物活性。其中氯烯雌醚活性约为己烯雌酚的1/10，但作用较持久，耐受性较好。【药动学】雌二醇口服吸收后，在血液中主要与性激素结合球蛋白特异性结合。在肝代谢快，主要经17β-羟甾氧化还原酶作用代谢成雌酮，再经16α位羟基化，形成16α-羟基雌酮和雌三醇，代谢产物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式从尿排出。部分经胆汁入肠，形成肝肠循环。【药动学】炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后贮存在脂肪组织，然后再缓慢释放，加之其肝内代谢慢，因此口服效果好，维持时间长。经酯化的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇，肌肉注射后吸收缓慢，故维持时间长，己烯雌酚口服后在肝内代谢慢，口服疗效亦好。大多数雌激素易从皮肤和粘膜吸收，故可制成贴片经皮给药。【作用机制】雌激素主要通过与靶细胞内雌激素受体特异结合，形成复合物，然后与核内靶基因中特异性核苷酸序列-----雌激素反应元件（hormoneresponseelements)相互作用，产生基因组效应：基因组转录或抑制特定基因转录。雌激素类药的作用1、促使未成年女子第二性征的发育和性器官的成熟。对成年女子，除保持第二性征外，参与月经周期形成，并能促使子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表皮细胞发生角化，维持性器官的正常功能。雌激素还能增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。雌激素类药的作用2、小剂量雌激素，有促进促性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用，而大剂量雌激素，则有抑制促性腺激素分泌，抑制催乳素的作用，抑制排卵以及对抗雄激素的作用。3、代谢方面，有促进水钠潴留、骨钙沉积、降低血清胆固醇和降低糖耐量等作用。4、增加血凝度，在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。【用途】1、补充女性激素分泌不足卵巢发育不全或功能低下，雌激素分泌不足，可引起子宫、外生殖器和第二性征不发育、闭经等。序贯应用雌激素与孕激素，可产生人工月经周期。功能性子宫出血可由多种原因引起，对于体内雌激素分泌不足，子宫内膜创面修复不良所致的小量持续性阴道出血，宜用雌激素治疗。【用途】2、绝经期综合症妇女更年期雌激素分泌减少，使GnRH分泌增加，FSH和LH分泌亦增加，引起面颊红热、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等一系列症状，称为绝经期综合症，适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻上述症状。【用途】3、回乳大剂量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳，使乳汁分泌减少。4、乳腺癌乳腺癌的发生可能与雌酮有关，而雌二醇与雌三醇并不致癌。绝经期妇女卵巢停止分泌雌二醇，肾上腺分泌的雄烯酮在周围组织可转化为雌酮，后者对乳腺的持续作用，可能是导致乳腺癌的重要原因。大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳癌，缓解率达40%，但经验表明，不宜用于绝经期5年以内的患者，否则，反而会促肿瘤生长。【用途】5、避孕因大剂量雌激素可抑制FSH分泌，可达避孕作用。6、前列腺癌利用大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。7、预防心血管疾病8、其他雌激素能增加骨骼钙沉积，可与雄激素合用治疗老年性骨质疏松。痤疮常为过多雄激素使皮质腺分泌增多，引起堵塞继发感染所致，故可利用雌激素的抗雄激素作用治疗。雌激素尚有升高白细胞作用，可用于治疗放射线引起的白细胞降低症。【不良反应及防治】1、常见厌食、恶心、呕吐及头昏等，宜从小剂量开始，逐渐加量。2、长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，增加子宫癌的发生率。绝经期妇女应用雌激素，可使子宫癌发生增加5~7倍，且与所用剂量和时间有关，故有有子宫内膜炎患者慎用。在治疗更年期综合征时，应使用最低有效量，并尽量缩短疗程。【不良反应及防治】3、长期大量应用，可致水钠潴留，引起高血压、水肿及加重心力衰竭。4、除前列腺癌及绝经期后乳腺癌患者外，禁用于其他肿瘤患者。5、雌激素主要在肝内代谢，肝功不良者慎用。此外，妊娠早期亦不宜应用。二、孕激素类药孕激素类(progestins)主要由黄体分泌，妊娠3个月后黄体萎缩，改由胎盘分泌，直至分娩。近排卵期的卵巢及肾上腺皮质也分泌少量孕激素。天然孕激素为黄体酮(progesterone)，体内含量极少，临床多用其人工合成品。按化学结构孕激素分二类：1、17α-羟孕酮类：由黄体酮衍生而来，活性谱与黄体酮相似，如甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、氯地孕酮(chlormadinone)和己酸孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)等。孕激素类药2、19-去甲睾丸酮类：由炔孕酮(ethisterone)衍生而来，如炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮(norgestrel)、醋炔诺酮(norethisteroneacetate)、双醋炔诺酮(ethynodioldiacetate)等。这类药除有孕激素作用外，还都具有轻微雄激素样作用。17位添加较长酯链，可延缓破坏，起到长效作用，其典型例子除17α-羟孕酮类的己酸孕酮外，19-去甲睾丸酮类的庚酸炔诺酮亦是如此。【药动学】黄体酮在胃肠道及肝破坏失效，需注射或舌下给药。血浆t1/2仅15min。其衍生物口服有效，且代谢较慢，17位带酯链的往往制成油剂或微晶体混悬剂作肌内注射，延缓吸收，起长效作用。【作用】1、生殖系统：主要为助孕、安胎作用。在月经后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚。由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚胎继续发育。在行经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。在妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。【作用】2、乳腺：促进腺泡生长，为哺乳做准备。3、神经内分泌：生理量孕激素降低下丘脑GnRH分泌神经元脉冲活动频率，增加LH每次释放量。但大剂量孕激素使LH分泌减少，起到抑制排卵的作用。4、影响下生脑体温调节中枢，产生轻度升温作用：月经周期中期排卵时体温较平时约高0．56℃持续到月经来临，此作用与孕激素密切相关。5、对代谢的影响：为肝药酶诱导剂，可促进药物代谢；对抗醛固酮，促进钠氯排泄；促进蛋白分解代谢，增加尿素氮的排泄。6、呼吸：可增加每分钟通气量，降低肺泡CO2分压。【应用】1、先兆性及习惯性流产：主要利用孕激素的安胎作用，用于习惯性流产的效果不及先兆性流产。19-去甲基睾丸酮类有雄激素作用，会致女性胎儿男性化。2、功能性子宫出血：治疗因孕激素不足子宫内膜发育不良，而致的不规则剥脱，或者因雌激素持续刺激子宫内膜，增生过甚所引起的子宫出血。【应用】3、闭经的诊断与治疗4、原发性痛经：痛经是因为黄体酮促使子宫内膜合成PGF2α后者刺激子宫肌发生痉挛性收缩所致。19-去甲基睾丸酮类孕激素可抑制黄体相黄体分泌，从而减轻痛经。5、子宫内膜异位症：在剂量可使子宫内膜腺体萎缩，以治疗子宫内膜异位及子宫内膜腺癌。6、良性前列腺肥大及前列腺癌：反馈性抑制垂体前叶分泌促性腺激素，从而减少睾丸素分泌，治疗前列腺肥大和前列腺癌。【不良反应】偶见恶心、呕吐及头痛或乳房胀痛；长期使用易发生阴道真菌感染。19-去甲基睾丸酮类因在肝中代谢慢，大剂量使用可致肝功能障碍。三、抗雌激素类药氯米酚（clomiphene)为三苯乙烯衍生物，其结构与己烯雌酚相似，可在下丘脑水平竞争雌激素受体而阴断雌二醇的负反馈作用，促进垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵。它有较强的抗雌激素活性和微弱的雌激素作用。氯米酚的应用可用于不孕，闭经和功能性子宫出血等，也用于乳房纤维素性疾病和晚期乳癌，连续服用大剂量可引起卵巢肥大，妇科肿瘤患者和肝、肾功能不全者禁用。三苯氧胺三苯氧胺（tamoxifen)为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺癌细胞的雌激素受体结合，损害须依赖雌激素才能持续生长的肿瘤细胞；还对蛋白激酶c有特异性抑制作用。后者则与肿瘤密切相关。多用于绝经期后进行性乳癌的治疗。四、雄激素类药天然雄激素主要为睾丸酮，主要由睾丸间质细胞合成和分泌，肾上腺皮质、卵巢和胎盘也有少量分泌。天然雄激素以睾丸酮的活性最强，是真正的睾丸激素，已能人工合成。临床应用的系人工合成的睾丸酮及其衍生物如甲基睾丸酮、丙酸睾丸素、及苯乙酸睾丸素等。【药动学】睾丸酮口服易吸收，但因易被肝代谢而无效，临床多用其油溶液作肌注。其酯化衍生物吸收缓慢，作用强，维持时间长；其烷基衍生物不易被肝破坏，口服效果良好。【作用机理】睾丸酮在靶组织内经甾体5α还原酶作用，可变成活性更强的二氢睾丸酮。睾丸酮或二氢睾丸酮可与细胞内蛋白受体结合成复合物，再与核内染色体上特异性激素调节成分相联，增加特异性RNA和蛋白质的合成，从而产生一系列作用，其主要作用如下：作用1、青春期促进男性生殖器管发育和副性征的出现，维持男性生殖器宫的功能，促进精子的生成。2、促进蛋白质合成代谢，同时减少蛋白质和氨基酸的分解，减少尿素的生成造成正氮平衡。3、有使钙、磷潴留促进骨质形成的作用。作用4、刺激骨髓造血功能，特别是刺激红细胞的生成。5、大剂量雄激素有对抗雌激素的作用，且有抑制垂体分泌促性腺激素的作用。6、促进免疫球蛋白合成，增强机体免疫功能和抗感染能力。尚有糖皮质激素样抗炎作用。【用途】1、补充不足：睾丸功能不全，如无睾症或类无睾症。2、功能性子宫出血3、绝经期综合征及子宫肌瘤4、迁移性乳腺癌和卵巢癌5、用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长期消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等【不良反应】