药源性糖尿病诊治进展

常见中西药物所导致高血糖的临床诊治2014.04.15药源性高血糖定义药源性高血糖是指药物在治疗非血糖相关性疾病时，引起胰岛β细胞分泌胰岛素功能异常，导致胰岛素分泌绝对/相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，进而出现血糖升高，尿糖阳性，称为药源性高血糖，即药源性糖耐量异常或者空腹血糖受损，达到糖尿病诊断标准的可诊断为药源性糖尿病。药源性高血糖引起高血糖药物种类繁多，作用机制也不相同，现就近年来针对药物所致的糖尿病的类别、作用机制、防治作一概述，供临床医师参考。1.药源性高血糖（糖尿病）的发病机制人体血糖水平的稳定依赖胰岛素的分泌和作用，其中肝糖原异生、肝糖原的合成分解、肌肉组织的糖原合成与分解、葡萄糖的氧化利用是葡萄糖的主要代谢过程。药物可能通过以下机制诱发糖尿病：药源性高血糖发病机制①药物毒性直接破坏胰岛β细胞，导致β细胞数量减少，胰岛素分泌量减少从而绝对缺乏；②降低胰岛β细胞cAMP水平，或增强儿茶酚胺敏感性，抑制胰岛素的合成、分泌；③拮抗5-羟色胺受体，降低胰岛β细胞的反应性，产生胰岛素抵抗；④降低靶细胞对胰岛素的敏感性，影响葡萄糖的氧化利用；⑤促进肝糖原的异生，增加葡萄糖的合成；⑥增加胰岛α细胞分泌胰高血糖素；⑦增加肾小管对葡萄糖的重吸收等药源性高血糖发病机制有些药物可能具有多重作用机制，作用于糖代谢的多个环节引起血糖增高。用药后产生高血糖的时间和程度也不一，预后也不一致，有的需要终身药物治疗，有的在停药后逐渐恢复。2.导致高血糖的常见药物2.1激素类药物（hormone）2.1.1糖皮质激素（glucocorticoid）：糖皮质激素是经典的胰岛素反调节激素，因此对糖代谢的干扰作用主要缘于它对胰岛素降糖效应的拮抗。糖皮质激素所致的糖尿病又称为类固醇性糖尿病，既往无糖尿病史，在应用糖皮质激素过程中出现血糖升高，同时达到糖尿病诊断标准的可称为类固醇性糖尿病。导致高血糖的常见药物2.1激素类药物（hormone）2.1.1糖皮质激素（glucocorticoid）其发病机制主要有：①引起胰岛素抵抗，降低机体对胰岛素的敏感性；②增加葡萄糖异生，抑制葡萄糖摄取；③刺激胰岛α细胞导致胰高糖素增加；④促进外周脂肪分解，增加蛋白分解；⑤增加肾小管对葡萄糖的重吸收等[4]。激素类药物--糖皮质激素糖皮质激素类药物所致SDM的临床特点：①发生的平均时间是在糖皮质激素治疗后的2-3周左右；②患者血糖多为餐后高血糖，且在午餐、晚餐后更高，很多患者没有明显的症状或者症状不典型，在体检或者疾病筛查后才确诊；③肾脏的排糖阈值降低，血糖值和尿糖值不成比例④对胰岛素反应不一，部分患者有抵抗现象，胰岛素使用量较大；⑤停用激素后高血糖大多可以逐渐恢复，但有部分人群无法恢复，提示病情不可逆转。激素类药物----生长激素和甲状腺激素生长激素在救治严重烧伤方面应用广泛，也用于生长激素缺乏的患者。临床观察发现烧伤患者应用应用生长激素前后血糖水平显著变化。生长激素对糖代谢具有胰岛素样和抗胰岛素样两种作用。去垂体后生长激素可降低血糖，促进肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的摄取，但这种作用是短暂的，其主要是抗胰岛素样作用，生长激素通过改变细胞膜上胰岛素受体的数目和功能，抑制体内葡萄糖非氧化途径的消除，损害组织细胞对葡萄糖的转运摄取，从而影响葡萄糖的利用，这是生长激素诱导的胰岛素抵抗机制，也是血糖升高的主要原因。甲状腺激素也可引起血糖升高。激素类药物------性激素和避孕药性激素对糖代谢的影响比较复杂，观点较不一致。女性月经周期的不同时间以及妊娠阶段，由于性激素的变化对糖代谢的影响是不争的事实。天然雌激素能够改善糖代谢，改善胰岛素敏感性。雌激素增加脂肪细胞和肝细胞对胰岛素的结合。孕酮单独使用时有类似作用，但是与雌激素同时应用则拮抗雌激素的这种作用。孕酮和孕激素类药物可能减少胰岛素受体数量和亲和力。睾酮对糖代谢的影响较小。但在高雄激素女性，脱氢表雄酮与睾酮的比例决定胰岛素敏感性。激素类药物------性激素和避孕药口服避孕药物者中糖耐量受损的发生率高于未服用口服避孕药物者。口服避孕药物对糖耐量的影响呈剂量依赖性，但在停用药物后，糖耐量能够恢复正常。口服避孕药物增加胰岛素抵抗，但可能随着用药时间的延长而有所改善。雌激素增高生长激素和皮质醇的水平，从而引起肝脏糖异生的增加，导致血糖升高。2.2降压药-------噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂为中效能利尿剂，主要用于治疗水肿性疾病，或与降压药合用治疗高血压。临床上最常用的噻嗪类利尿剂为氢氯噻嗪。有报告称30%接受噻嗪类利尿剂治疗的病人有糖耐量降低，其发生与剂量有关。发生机理与低钾血症引起的胰岛素的分泌减少有关，补钾有助于防止糖耐量恶化；另一个机制是应用利尿剂后，游离脂肪酸升高，外周组织胰岛素敏感性下降，肝糖原异生增加；还包括对胰岛素的直接抑制作用，增加儿茶酚胺的释放及作用，抑制磷酸二酯酶的活性等机理。另外，噻嗪类利尿剂尚有对胰岛Ａ细胞的协同作用。2.2降压药----β受体阻滞剂β受体阻滞剂抑制胰岛素的分泌和释放，严重时可以诱发糖尿病的高渗性昏迷。该类药物亲脂性越强，对β受体选择性越低，则对胰岛素的抑制性越强，从而诱发高血糖，还可以抑制肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取，增加肌肉组织对糖原的分解，均可以引起高血糖。2.2降压药----β受体阻滞剂值得注意的是β受体阻滞剂能抑制儿茶酚胺对糖原的分解导致低血糖，但同时该药能掩盖低血糖时的出现的出汗和心率加快等症状，使发生低血糖时不易被感知和擦觉，造成严重后果。2.3抗精神病药物抗精神病类药物分为第一代抗精神病类药物(又称为典型抗精神病类药物〉和第二代抗精神病类药物(又称为非典型抗精神病类药物)。前者包括吩噻嗪类(如氯丙嗪)，丁酰苯类(如氟哌定醇)和硫杂蒽类(如三氟噻吨)。后者包括氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮和阿立哌唑等。非典型抗精神病类药物由于较少副反应，有效的抗精神病作用，临床应用逐渐增多。但是，无论是典型抗精神病类药物，还是非典型抗精神病类药物，均有诱发糖尿病的危险，严重时可发生糖尿病酮症酸中毒。2.3抗精神病药物不同类型抗精神病类药物之间，诱发糖尿病的相对危险度不同。最易诱发糖尿病的药物是氯氮平和奥氮平。其次是喹硫平和吩噻嗪类(如氯丙嗪)。而齐拉西酮，阿立哌唑，利培酮和氟哌定醇则不易诱发糖尿病。抗精神病药物诱发糖尿病的机制包括：①药物诱导体重增加。文献报告，氯氮平治疗1年后，36%的精神病患者体重增加超过10%。②通过拮抗下丘脑多巴胶受体抑制下丘脑对血糖的调节。③药物诱发胰岛素抵抗。④通过阻断毒覃碱M3受体活性抑制胆碱能神经诱导的胰岛素分泌。因此，精神科医生应与内分泌科医生合作，选择合理的降血糖治疗方案，使患者达到较好的治疗依从性，将血糖控制在正常水平。2.4.免疫抑制剂他克莫司和环孢素A是广泛用于器官移植术后预防排斥反应的免疫抑制剂，属于钙调蛋白抑制药。在用药后，可影响胰岛β细胞功能，是糖耐量减低导致糖尿病。移植后糖尿病的治疗主要包括控制饮食、生活方式改善、口服降糖药物或使用胰岛素，注意避免使用对移植器官损害的药物。2.5.抗癌药物左旋门冬酰胺酶属于酰胺基水解酶，是用于治疗急性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤的联合化疗方案中的首选药物。岁有较好的临床疗效，但是可以引起急性肝损害、过敏性休克、继发性糖尿病、急性胰腺炎、凝血障碍等不良反应，报道引起高血糖占10-20%[14]。导致糖尿病机理是：该药使门冬酰胺缺乏，导致胰岛素受体减少；药物毒性使胰岛β细胞释放胰岛素减少；药物使胰高血糖素分泌增加。2.6他汀类降脂药他汀类药物以其良好的有效性、安全性和耐受性在心血管疾病一级和二级预防中发挥了重要作用,但近年的研究和部分报道显示,他汀类药物存在增加新发糖尿病的风险,可能与药物导致胆固醇合成减少有关。2.7免疫调节剂干扰素α干扰素α临床用于多种疾病的治疗，如慢性丙型肝炎，多发性硬化症和肿瘤等。干扰素α本身是调节免疫的细胞因子，治疗中可能诱发免疫系统的异常，诱导机体产生器官特异或非特异的自身抗体，从而诱发自身免疫性疾病。文献报告干扰素α治疗后，诱发胰岛细胞抗体或抗谷氨酸脱羧酶抗体的生成，导致胰岛β细胞破坏，使患者发生糖尿病(1型)。2.8中草药部分中药所以起的高血糖在临床中也时有报道。主要是中药本身含有的糖类物质导致的部分糖耐量异常患者诱发的糖尿病。多在长期使用一种中药或者中成药时被发现，常见的中药有甘草、冬虫夏草、杜仲、秦艽、党参、石斛、贝母、天花粉、黄芩、生姜、槐花、龙葵、麦冬、陈皮、秦皮、五味子、白蒺藜等[17]。2.9其他诱发高血糖的药物其他诱发高血糖的药物包括：钙离子拮抗剂（硝苯地平、异搏定）[18]、苯妥英，甲状腺激素，锂剂，左旋多巴，门冬酰胺酶(抗肿瘤药物)，恩卡胺，茶碱，二羟丙茶碱(喘定),异烟肼(雷米封)，乙酰唑胺，吗啡，喹喏酮类抗菌药（可导致高血糖和低血糖），利福平，吲哚美辛(消炎痛),氯氮卓（利眠宁),多沙普仑(中枢兴奋药),阿莫沙平(抗抑郁药)，胺碘酮，奥曲肽(善得定)等。3.药源性糖尿病的防治对药源性糖尿病患者早期诊断和及时治疗是预后的关键。用药后出现高血糖，应注意判别血糖升高的真假，防治将检测、应激等因素导致的假性血糖升高判定为真正的糖尿病，排除原发疾病或者其他非药物因素导致的血糖异常，避免误诊。具体判定时，应结合有无用药史，用药和血糖升高的时序性，停药后血糖异常是否改善、以及患者原发疾病情况具体诊断。部分患者用药后有高血糖但是无糖尿病临床表现，待出现症状时已为酮症酸中毒。故应用药物过程中应注意及早发现糖尿病，早期采取对策。3.药源性糖尿病的防治具体治疗应分析引起糖尿病的药物作用特点，加强用药指导，按照糖尿病的一般饮食控制、生活方式改变等，并结合具体情况选用口服降糖药或者胰岛素进行治疗。总之，我们在临床中要注意这类医（药）源性的糖尿病防治。体检汇总一季度体检发现3例可疑早期甲状腺癌患者。