药源性肝肾损害的鉴别与处理

黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。药源性肝肾损害的鉴别与处理黄仲义E-mail:[e-mail]前言药源性损害可发生于人体全身各种脏器与组织，临床表现复杂多变。临床上除皮肤组织损害最为常见外，肝肾功能损害也多见。但在临床上由于患者自身疾病发展，常也可伴有肝肾功能变化，因此适时、合理地作出正确鉴别，对药源性损害处理至关重要。第一部分药源性肝功能损害鉴别与处理药源性肝功能损害发病率总体情况：药源性肝功能损害约占急性肝功能损害10％年龄50岁人群中此比例接近于50％药源性肝损害实验室三大指标当临床上怀疑存有药源性肝损害时，首先应进行包括下列三大指标肝功能测试：转氨酶–谷丙转氨酶『SGPT（ALT）』–谷草转氨酶『SGOT（AST）』碱性磷酸酶（AKP）总胆红素与结合（直接）胆红素由于各实验室的标本可存有差异，为便于表达与理解，一般均将测定结果以正常值（N）的倍数表示。实验室三大指标测定结果判断与解释应遵循基本原则首先应密切结合临床进行判断与解释，此外应注意下列三点基本原则：药物与肝功异常因果关系，具体指应充分注意肝功能异常与服药时间效应关系药物剂量与病员疾病状态–肝脏基础疾病–有否超量有否药物相互作用存在转氨酶升高的分析注意点通常情况下出现转氨酶升高可认为系肝损害需排除肌损害造成，如怀疑存有肌损害可能时，应同步监测CPK同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以肯定AKP异常时分析注意点如单独AKP升高，应考虑是否由其它疾病引起，例如Peget’s病、癌性骨转移等同时合并有GGT、ALT或结合胆红素升高应考虑为肝损害在胆汁郁积性损害时，相关5’-核苷酸酶升高出现较迟，且敏感性较差肝炎与药物性肝损害肝炎：严格地说，肝炎指伴有或不伴有肝细胞改变地单核细胞浸润为特点的组织学损害肝损害：指肝脏其它疾病状态药物性肝损害分型类型–肝细胞性–胆汁郁积性–混合性分型基本指标：R值R＝ALT/AKP比值ALT与AKP最低值应以正常值上限表示肝细胞性损害指肝细胞坏死，若同时存有黄疸，常有致命威胁一般R值≥5三大指标中常为ALT单独升高2N胆汁郁积性损害指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期内较少潜在严重性，但需几周或数月才恢复正常一般R值≤2三大指标中常为AKP单独升高2N混合性肝损害指同时存有转氨酶和AKP升高2N，其预后类似于胆汁郁积性肝损害一般2R5药物性肝损害分期急性损害：指肝功能异常期3个月慢性损害：指肝功能异常期3个月爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑病和严重凝血机制障碍药物性肝损害严重性分析出现下列情况提示损害严重性伴有黄疸的肝细胞性损害伴有凝血功能改变–凝血酶原时间（PT）50%–凝血因子Ⅴ（前加速因子）50%出现肝性脑病早期症状时，例如扑翼样震颤症出现如发现三种情况中任一种，应立即住院治疗或至专科就诊药物性肝损害鉴别当出现实验室三大指标异常时应与下列情况下产生异常相鉴别：慢性酒精中毒细菌性感染右心衰低血压与左心衰其它原因慢性酒精性中毒其转氨酶升高可有下列原因造成：脂肪肝：B超鉴别伴有或不伴有肝硬化，急性酒精性肝炎，需由肝组织活检鉴别AST/ALT比值2时，提示酒精性肝损害细菌性感染细菌性感染常可引起AKP升高或血清胆红素异常细菌性感染时转氨酶升高较常见，如发生则其值应超过5N值脓毒血症时或感染由阴性肠杆菌或肝炎链球菌引起时可出现胆红素显著异常右心衰右心衰时由于肝充血可引起AKP和/或转氨酶和/或未结合胆红素中等度升高此时应伴有肝肿大，肝颈静脉返流存在心衰改善时则肝功能同步改善低血压或左心衰由于低血压或左心衰时心输出量减少，使肝组织处于低氧状态，可产生迅速恢复的转氨酶升高及于48-72小时后出现高胆红素血症鉴别–肝功异常前24-48小时，出现低血压–迅速变化转氨酶值–可伴有血尿素氮增高和/或血浆肌肝值升高–CPK升高–无肝肿大或肝颈返流体症如为长时间及重度低血压或左心衰，可产生致死，尤在老年人更易出现其它原因（一）肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查，包括抗HAVIgM、抗HBcIgM、抗CMVIgM。由于标记物在急性期可能阴性，故应4个月后复检过去5个月内有无输血献血史或应用过血制品有无药物滥用史近期旅游史自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检其它原因（二）胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞性疾病，故应进行肝胆超声检查应进行病毒性标记物检查应进行抗线粒体、抗核、抗DNA和抗平滑肌抗体检查，高抗线粒体抗体滴度提示原发性胆汁性肝硬化药物性肝损害处理停用非治疗必需的所用药物至少每用一次复查异常指标寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理不得再使用引起损害疑似药物告知患者药物性肝损害排除下列情况下，可排除药物性肝损害肝损害发生于疑似药物应用前当疑似药物已停用二周后发生肝细胞性肝损害当疑似药物已停用一月后发生胆汁郁积性肝损害第二部分药源性肾功能损害鉴别与处理药源性肾功能损害的定义指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况：–肾衰RF（肾功能不全）指肾小球滤过率下降–急性肾衰ARF指肾功能迅速恶化，此时肾小球滤过率在几小时或几天内降低–肾性急性肾衰：指存有结构损害，损伤部位是不同肾病分类基础；如小管性、间质性、血管性或小球性–肾前性肾衰：指由于肾的低灌注量而引起药源性肾损害发生率药源性肾损害约占ARF20%*如加上离子型造影剂损害，占ARF比例进一步升高以知100种以上药物可产生肾损害，其中40-50%为抗菌药物*：指因肾损害而需住院治疗者药源性肾损害的诊断三大指标无尿：指不伴有尿滞留的无尿血清肌酐值：除与GRF相关外，尚与年龄、性别、体重相关血中尿素氮值（BUN），但可靠性较差，因受尿量和氮平衡影响血清肌酐值与肾功能相关性血清肌酐系内源性物质，故与患者生理、病理状态包括年龄、性别、体重以及基础疾病等相关因血清肌酐是内源性物质其也是一个动态过程，该过程可受合并用药影响及生理因素影响血清肌酐测定可受到外来物质及内源性其它物质干扰血清肌酐与肾功能具有双指数曲线关系血清肌酐值与年龄、性别、体重相关性血清肌酐值与肌酐清除率由于血清肌酐值影响因素众多，故常采用计算肌酐清除率进行描述。方法有二：•诺模图•Cockoroft与Gault公式计算血清肌酐值的诺模图计算血清肌酐值的Cockoroft与Gault公式血清肌酐值年龄体重（公斤）分）肌酐清除率（Kml140/肌酐值以μmol/L表示时，K=0.814，如以mg/L表示，K=7.2本公式应用于女性值，求得值需乘以0.85影响血清肌酐值其它因素（一）肌酐产生增多横纹肌溶解综合症含氮化合物大量分解重度发热性疾病大面积烧伤药物引起肌酐肾小管排泌减少西咪替丁TMP丙磺舒影响血清肌酐值其它因素（二）测定方法假阳性•内源性物质对测定干扰酮症酸中毒高尿酸血症•外源性物质干扰•部分头孢菌素药源性肾损害诊断基本思路与药物应用时间相关性阳性证据判断法阴性证据除外法药源性肾损害的诊断血清肌酐值≧150umol/l肌酐清除率≦50ml/分尿素氮≧17mmol/l当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全–与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于50%–与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于100%当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰–血清肌酐值增高30%–肌酐清除率降低30%–血尿素氮值增高60%肾性和肾前性ARF鉴别约50%左右ARF患者可出现少尿，故当在临床上出现少尿症状时，应进行肾性和肾前性ARF鉴别。肾组织活检虽是最佳方法，但在临床上难以实现，再加之在二者间部分致病原因相同，故可应从临床、实验室检查及治疗三方面加以鉴别肾性和肾前性急性肾衰临床鉴别肾性动脉高血压蛋白尿1g/24h血尿肾前性低血压肾动脉阻塞循环血量减少肾血流量下降肾性和肾前性急性肾衰实验室鉴别肾性ARF不能确定肾前ARFSarea/Screat6060-8080U/Surea88-1010U/Screatinine2020-4040U/Sosmolar1.11.1-1.31.3尿osmolatity(mosm/Kg)350350-500500UNammol/L4020-4020FENa*=UNa×Screat/(PNa×Ucreat)×1001-1RFI=UNa×Screat/Ucreat1-1U=尿浓度，S=血清浓度，FENa=钠的排泄过程Fractionalexcretionofsodicum，RFI=肾衰指数这些指数仅当进食正常Na饮食和未用利尿剂时可予以解释肾性和肾前性ARF治疗上鉴别肾性在致病因素去除72hr后血清肌酐值继续升高肾前性当致病因素去除或纠正后24hr内血清肌酐下降33%或BUN下降50%肾前ARF相关药物引起肾低灌注药物，例如利尿剂、白介素2等引起肾内血流动力学变化药物，例如ACEI、NSAIDS、环孢霉素肾前ARF治疗去除激发因素扩张容量降低剂量肾前ARF机制药物直接毒性高敏性（包括肾小管阻塞、免疫性溶血、贫血、横纹肌溶解等间接类型）药物直接毒性肾性ARF组织损害急性肾小管坏死急性血管性肾病高敏性肾性ARF组织损害急性小管间质性肾炎急性血管炎单独肾小球肾病临床特点与鉴别无论是否伴有肾功能下降的单独ARF提示急性中毒性肾小管坏死若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、关节痛、嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必须活检明确诊断肾性ARF诊断依据阳性证据–相关药物–病因学诊断肾性ARF诊断依据阳性证据•药物剂量以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性ARF重要依据发生时间•药物开始治疗后产生ARF•药物停用后48hr内产生ARF，对长半衰期药物可从停药后计算5个半衰期时间作为截止时间但因注意下列二点：•积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能可继续恶化•短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝裂霉素C肾性ARF诊断依据临床类型–药物相关ARF病因无临床症状或体症特定性（专属性），但对部分药物具有一定多发ARF类型，例如NSAIDS间质性肾炎。–同一药物可产生不同类型肾病–其它临床症状或体征：共存皮疹、肝损害、血清IgE升高、嗜伊红细胞增多症、嗜伊红细胞尿急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜抗体组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、嗜伊红细胞增多、有IgE浆细胞等肾性ARF诊断依据相关因子（危险因子）–病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、肝硬化–病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、NASIDS、部分头孢菌素、碘造影剂–药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗肾性ARF诊断依据阴性证据–排除其它可能产生ARF因素后药物相关ARF成立–常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）水化状态血压体重实验室参数（血清钠、蛋白