镇静催眠药

1作用于中枢神经系统的药物王传功教授2概论34大脑是人体的最高级部分。分为左右两个半球，二者由神经纤维相连。被覆在大脑半球表面的灰质叫大脑皮层。其中含有许多锥体形神经细胞和其它各种神经细胞及神经纤维。皮质的深面是髓质，髓质内含有神经纤维束与核团。成人的大脑皮质表面积约为1/4平方米，约含有140亿个神经元胞体。中枢神经系统（CNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。通过神经体液性调节维持内环境稳定，并对外环境及时作出反应，在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为，其结构和功能远比外周神经复杂。5中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药及抗惊厥药抗帕金森病药抗精神失常药镇痛药中枢兴奋药解热镇痛抗炎药12345676睡眠与觉醒是中枢神经系统内一种主动的节律过程，这一节律独立于自然界的昼夜交替，被形象化称为生物钟。20世纪初，人们一直以为睡眠是一种被动过程，而到20世纪下半期，人们才发现在觉醒和睡眠过程中，在脑干和前脑基底部有特异的活性细胞存在。7生理睡眠non-rapid-eyemovemetsleep;NREMS1234rapid-eyemovemetsleep;REMSslowwavesleep;SWS夜惊、夜游梦境NREMS8睡眠的时相分为:慢波睡眠（slowwavesleep,SWS)脑电图表现为同步化慢波的时相.与生长和体力恢复有关快波睡眠(fastwavesleep,FWS)脑电图呈现同步化快波。又称为异相睡眠（paradoxicalsleep,PS)or快速眼球运动睡眠（rapideyemovemen-ts,REM)。与神经系统发育和学习记忆活动有关。还与某些疾病在夜间发作有关。FWS是必需的生理活动过程，有研究认为该时间可能为一个常量。9与睡眠有关的神经结构包括：视交叉上核；丘脑、下丘脑；脑干中缝核、孤束核；网状结构；大脑皮层。在内环境的影响下，通过生物钟周期性地开启通向睡眠诱导区的通道，他们分别经上行激活系统和抑制系统实现对皮质的易化和抑制，产生觉醒和睡眠。10失眠11失眠的发病机理失眠insomnia是指患者自诉的睡眠发生和(或)维持的障碍，致使睡眠短失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的影响，导致白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状，使白日工作能力减退它是除疼痛以外最常见的临床症状。据美国调查，估计失眠人数占人口的30％～50％，我国调查研究显示约为45.4%.12失眠的发病机理失眠的原因繁多，总的说来，一方面与本身的易感素质包括个性、性别、年龄和遗传素质等有关，另一方面则与外界的特定条件如生活质量、经济条件、人际关系，睡眠环境、睡眠习惯、精神因素和躯体疾患等有关。发生机理总的说来，是由于脑部产生正常睡眠的部位和功能发生异常，导致睡眠的结构和进程出现紊乱。13失眠通过分析找到可能的原因，可以得到控制而不需要服药；有些通过饮食和锻炼，避免睡眠前刺激，保证一个舒适的睡眠环境和按时睡眠是有效的。然而某些情况下病人需要在一段时间内服用镇静催眠物。14镇静催眠药15概念是指对中枢神经系统具有选择性抑制,能够引起镇静催眠的药物。镇静药(Sedatives)：能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药（hypnotics)：能促进和维持近似生理睡眠的药物。它们对中枢神经系统具有选择性抑制作用：小剂量起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。因此，统称为镇静催眠药。16终极目标：理想药物：吸收快、作用短、消除快、无蓄积等特点。早晨醒来起作用恰好消失；清醒后不遗留药物的延续作用，使患者异常的睡眠时相恢复正常，并能保持近似生理状态的睡眠。但很遥远。17镇静催眠药的分类及特点1.苯二氮䓬类安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹2.巴比妥类与苯二䓬类相比安全性较差。3.其它类水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆①剂量:小→中→较大→大→中毒药物作用特点作用:镇静睡眠抗惊厥麻醉呼吸肌麻痹②长期、反复使用→耐受性和依赖性18第一节苯二氮䓬类苯二氮䓬类是20世纪60年代开始问世的一类具有镇静催眠及抗焦虑等作用的药物，临床常用的有20余种。各药的药理作用相似，但作用强度、起效速度等选择性有不同，有的镇静催眠作用较强，有的则有较强的抗焦虑作用等。benzodiazepines,Bz19如地西泮(diazepam，安定)、氟西泮(flurazepam，氟安定)、氯氮䓬(chlordiazepoxide)、奥沙西泮(oxazepam)、三唑仑(triazolam)等苯二氮䓬是最常用的镇静药和抗焦虑药。此类化合物是苯并二氮环上的氢被不同基团取代后的产物。此类化合物的基本药理作用类似。NNR1R2R3R4R2'R7安定1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮20药物R1R2R3R7R2`t1/2口服剂量（mg/日）镇静催眠长效类地西泮-CH3=O-H-Cl-H30~605~10,3~4次/日–氟西泮-(CH2)2N(C2H5)2=O-H-Cl-F50~100*–15~30中效类氯氮䓬#(–)-NHCH3-H-Cl-H5~155~10，1~3次/日–奥沙西泮(–)=O-OH-Cl-H5~1515~30，3~4次/日–短效类三唑仑-H-Cl-H2~4–0.125~0.5苯二氮䓬类的结构、半衰期和剂量比较表*包括活性代谢产物的半衰期；#氯氮䓬R4为→O，其他药R4无取代NNR1R2R3R4R2'R721药理作用1.抗焦虑2.镇静催眠小剂量改善焦虑,紧张,激动不安症状,原因是选择性作用于边缘系统.临床用于焦虑症.常用安定.缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间。治疗破伤风,小儿高热惊厥,药物中毒性抽风.癫痫持续状态首选。对去大脑僵直有肌松作用.可缓解人大脑损伤致肌肉僵直3.抗惊厥4.中枢性肌肉松弛作用22作用机制（增强γ–氨基丁酸作用，抑制中枢）•γ-氨基丁酸(GABA)是中枢抑制性递质.当GABA与GABAA受体结合,Cl-通道开放,Cl-内流,神经细胞超极化,产生中枢抑制.•苯二氮䓬与苯二氮䓬受体结合,促进GABA与GABAA受体结合,使Cl-通道开放频率增加,更多Cl-内流.苯二氮䓬受体分布（与GABAA受体分布相似）：皮层（最多）→边缘系统、中脑（次之）→脑干、脊髓（最少）23GABAA受体结构：14个不同的亚单位，分为7个亚家族。5个亚单位、、、、组成的氯离子通道α亚单位：有苯二氮䓬位点（受体）β亚单位：存在GABA受点，构成Cl-通道。苯二氮䓬药物+受体（α亚单位）→促使GABA与受点结合（β亚单位），Cl-通道开放频率↑→Cl-内流↑→细胞超极化→抑制效应。药物作用于：边缘系统的受体——抗焦虑中脑（网状结构）——镇静、催眠大脑皮层受体——抗癫痫脊髓受体——肌松作用24体内过程1、脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织；2、肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织；3、血浆蛋白结合率高，地西泮达99%；4、中间代谢产物都具药理活性；5、连续用药注意蓄积；6、代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄；7、可通过乳汁排泄。25氯氮䓬（Ⅰ）去甲氯氮䓬*地莫西泮*地西泮去甲地西泮*奥沙西泮*三唑仑氟西泮羟乙基氟西泮去烷基氟西泮α-羟代谢物肾排泄结合物苯二氮䓬类的代谢普拉西泮*活性代谢产物26作为镇静催眠药有以下优点：（1）治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大；（2）对快动眼睡眠(REM)的影响较小，停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，依赖性，戒断症状亦较轻；使NREMA的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊和夜游症，巴比妥类则无此作用；（3）后遗作用、耐受性、依赖性、成瘾性等均较低；（4）对肝药酶诱导作用小，较少影响药物的代谢。基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于镇静催眠。(注意催眠药的滥用问题)27【不良反应】安全范围大，不良反应较轻。有耐受性现象和成瘾现象。治疗量连续用药可出现嗜睡、乏力、头痛等。长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调、震颤等。过量可致急性中毒，出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出现。静脉注射对呼吸及心血管有抑制作用，如心动过缓、低血压。28第二节巴比妥类巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠作用。取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；以苯环取代（如苯巴比妥）则有较强的抗惊厥作用；C2位的O被S取代（如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效，但维持时间很短CHNCHNCCOOXRR'135barbiturates是巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药.分为长效,中效,短效和超短效.29分类药物显效时间（小时）作用维持时间（小时）主要用途长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇静催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效司可巴比妥0.252~3抗惊厥、镇静催眠超短效硫喷妥Iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较表30药理作用和临床应用对神经系统的作用巴比妥类没有选择性抗焦虑作用，镇静剂量才有抗焦虑效果。作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。31药理作用和临床应用临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由于本类药物的安全性远不及苯二氮䓬类，且易发生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮䓬类取代。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态，硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。32药理作用和临床应用对呼吸的影响催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。33药理作用和临床应用肝药酶诱导作用苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加速自身代谢，还可加速其它药物代谢，如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴比妥与其合用时，可加速代谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。34药理作用和临床应用大脑保护作用近年来发现，巴比妥类药物对大脑有保护作用，临床可用于脑梗塞所致的缺血性病变、多种原因引起的颅内压升高及心脏骤停恢复后的脑复苏等。可能与其降低颅内压、抑制脑代谢、改善脑缺血后的再灌注损伤及保护脑细胞膜等有关。35巴比妥类的作用机理曾证明巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低，进而转入抑制。36巴比妥类的作用机理近年证明催眠剂量的药物首先抑制中枢神经系统的多突触反应，减弱易化，抑制加强。这种作用主要见于GABA能神经传递的突触。它增强GABA介导的CI-内流，减弱谷氨酸介导的除极。但与苯二氮䓬类不同，它是通过延长CI-通道开放时间而增加CI-内流引起超级化。较高浓度时，则抑制Ca2+依赖性动作电位，抑制Ca2+依赖性递质释放，并且呈现拟GABA作用，即在无GABA时也能直接增加CI-内流。37不良反应１、后遗作用：服用催眠剂量的药物后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。２、耐受性：短期内反复用巴比妥类可产生，表现为药效降低，需要加大剂量才能产生原来的作用。其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。38３、成瘾性：长期连续用药后患者对该药产生精神依赖和躯体依赖，导致对该药的习惯和成瘾，突然停药易发生“反跳”现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑