11.第十一章-镇静催眠药和抗惊厥药

第十一章镇静催眠药和抗惊厥药龚邦长沙医学院教学目的与要求掌握以地西泮为代表的苯二氮卓类的药理作用、作用机制、临床用途。熟悉巴比妥类药物的作用特点与苯二氮卓类药物的比较。了解水合氯醛作用及用途生理性睡眠（naturalsleep）睡眠诱导睡眠时相非快动眼睡眠(NREMS)快动眼睡眠(REMS)清醒状态ⅠⅡⅢⅣ慢波睡眠夜惊，夜游梦快波睡眠浅睡眠安定非快动眼睡眠(NREM)：慢波睡眠。与促进生长和恢复体力有关快动眼睡眠(REM)：异相睡眠（paradoxicalsleep，促进学习记忆和精力恢复睡眠时相镇静药（Sedatives）催眠药（Hypnotics）引起中枢神经系统轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动转为安定的药物能促进并维持近似生理性睡眠的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。镇静催眠药（sedative-hypnotics）生活中，大家都用到过哪些镇静催眠药呢？镇静催眠药的分类一、苯二氮卓类（Benzodiazepines）地西泮（Diazepam，安定）氟西泮（Flurazepam，氟安定）三唑仑（traiazolam）二、巴比妥类（Barbiturates）苯巴比妥（Phenobarbital）戊巴比妥（Pentobarbital）三、其他水合氯醛（Chloralhydrate）左匹克隆（Zopiclone）最常用的镇静催眠药和抗焦虑药。结构上属于1,4－苯并二氮卓衍生物。第一节苯二氮卓类benzodiazepines(BZ)12345678910根据作用持续时间的长短将苯二氮卓类分为：长效类：地西泮（diazepam，安定,t1/2:30-60h）氟西泮（flurazepam,氟安定,t1/2:50-100h)中效类：氯氮卓（chlordiazepoxide,t1/2:5-15h）奥沙西泮（oxazepam,t1/2:5-10h）短效类：三唑仑（triazolam,t1/2:2-4h）药物分类三唑仑又名海乐神,酐乐欣.属于高效麻醉药,俗称迷药、蒙汗药、迷魂药药物分类吸收：口服吸收良好，肌注后多数吸收缓慢而不规则，如需立即发挥疗效，应静脉给药。分布：血浆蛋白结合率较高，脂溶性高，易在脂肪组织中蓄积；易通过血脑屏障，脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。【体内过程】代谢：主要经肝药酶代谢，有的药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，且半衰期比母体药物更长。【体内过程】【药理作用和临床应用】在不产生镇静作用的小剂量下即可产生明显的抗焦虑作用；起效快，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状；选择性高，各种原因导致的焦虑症的首选药1．抗焦虑作用作用部位：大脑边缘系统临床应用：主要用于各种原因引起的焦虑症常用药物：地西泮：主要用于持续性焦虑状态；氯氮卓：主要用于间断性严重焦虑患者。焦虑症：由于很轻的原因所引发的，以比较严重焦虑为中心的一组症状。1．抗焦虑作用【药理作用和临床应用】大家思考下，都有些什么因素会使人造成焦虑呢？StressFrightenRestlessWorry生活中，要注重调节情绪，和坏情绪说尽量避免焦虑，一切都会OK的！2．镇静催眠作用（1）镇静作用快而确实，可产生暂时性记忆缺失。临床应用1）麻醉前给药：*缓和患者对手术的恐惧情绪。*减少麻醉药用量，增加麻醉药的安全性。2）心脏电击复律或内窥镜检查前给药：多用地西泮静脉注射缩短睡眠诱导时间；减少觉醒次数；延长睡眠持续时间；产生近似于生理性的睡眠。特点：治疗指数高，对呼吸、循环抑制轻，不引起麻醉；对快波睡眠（REMS）影响小，停药后代偿性反跳轻；对肝药酶无诱导作用，联合用药相互干扰轻。作用机制：抑制网状结构上行激活系统和边缘系统临床应用：失眠症，夜间惊恐，夜游症（2）催眠作用地西泮及三唑仑最强临床用于各种惊厥，如：破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒等。地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药。作用机制：促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能，抑制癫痫病灶异常放电向周围正常的脑组织扩散。3．抗惊厥、抗癫痫作用4.中枢性肌肉松弛作用苯二氮卓类药物的肌松作用不影响肌肉的正常活动。机制：1.抑制脑干网状结构下行系统对脊髓运动神经元的易化。2.增强脊髓神经原的突触前抑制从而抑制多突触反射。缓解脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强、多发性硬化症、脑瘫等局部病变引起的肌肉痉挛（腰肌劳损）临床应用氯氮卓（Ⅰ）去甲氯氮卓*（Ⅰ）地莫西泮*（L）地西泮（L）去甲地西泮*（L）奥沙西泮*（I）三唑仑（S）氟西泮羟乙基氟西泮（S）去烷基氟西泮（L）α-羟代谢物肾排泄结合物苯二氮卓类的代谢（*=活性代谢物）S:t1/26小时；I:t1/2=6~24小时；L:t1/224小时苯二氮卓类+苯二氮卓类受体结合↓促GABA与GABA受体结合↓Clˉ通道开放频率↑↓Clˉ通道内流↑↓细胞超极化→抑制【苯二氮卓类作用机制】GABA受体苯二氮卓类受体巴比妥类受体印防己毒素类固醇1.治疗指数高，安全范围大；2.中枢神经:头昏、乏力、嗜睡，长效类更易发生,大剂量引起运动功能失调，精神错乱、甚至引起昏迷、呼吸抑制；与中枢抑制药合用，增加其毒性。【不良反应】3.长期服药有依赖性和成瘾性。突然停药易出现戒断症状：激动、失眠、焦虑,逐渐停药。【不良反应】BDZs特异解毒药——氟马西尼（安易醒）选择性的BDZs受体拮抗剂作用特点：①起效快，但作用时间短，需反复给药。②对BDZs依赖者，可促进戒断症状的发生。临床应用：BDZs过量解毒；肝性脑病不良反应：恶心、呕吐、颜面潮红、头痛、头昏、甚至诱发癫痫。对巴比妥类和其它中枢性抑制药引起的中毒无效二、巴比妥类（Barbiturates)CNCCCNOOOR1R225结构与化学为巴比妥酸在C5位上的氢被取代而得到的一类中枢抑制药根据作用时间长短，将巴比妥类药物分为：长效类：苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）巴比妥（barbital）中效类：戊巴比妥（pentobarbital）异戊巴比妥（amobarbital）短效类：司可巴比妥（secobarbital）超短效：硫喷妥钠（thiopentalsodium）巴比妥类药物分类【体内过程】1.吸收：一般口服给药，静脉注射常用于急症处理，应避免肌肉注射，因针剂的碱性引起注射部位疼痛和坏死。2.分布：分布取决于药物的脂溶性。硫喷妥钠脂溶性最高，起效最快；苯巴比妥脂溶性低，起效慢。【体内过程】3.消除：脂溶性高的药物主要靠肝脏代谢；脂溶性低的药物大部分以原形从尿中排出。碱化尿液则加速其排泄。【药理作用和临床应用】巴比妥类药物是普遍性的中枢抑制药，随着剂量增加，中枢抑制作用逐渐增强。个体差异大，与机体的机能状态有关；【药理作用和临床应用】1.镇静催眠抑制脑干网状上行激活系统。鎮静、催眠、增加剂量产生昏睡。觉醒后，有嗜睡感。已少用。2.抗癫痫苯巴比妥治疗强直阵挛性发作的首选药物。3.抗惊厥作用抗高热、破伤风所致惊厥。4.麻醉前给药硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉【作用机制】1.与GABAA受体上位点结合，促进GABA与受体结合，延长Cl－通道开放时间，增加Cl－内流；2.其他:①减弱谷氨酸介导的兴奋作用。②拟GABA作用,无GABA时也增加Cl-内流。③抑制Ca2+依赖递质释放。【不良反应】1.后遗作用:服用催眠剂量后，次晨可出现头晕、无力困倦、恶心、呕吐等后遗症状,服用较小剂量可减少。2.耐受性3.依赖性:精神依赖性;躯体依赖性:长期应用药后还产生戒断症状:失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕,甚至惊厥。4.呼吸抑制：催眠剂量很少影响呼吸；中等量轻度抑制呼吸中枢；中毒剂量高度抑制呼吸。严重肺功能不全和颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。巴比妥类属限制药，使用过程中不能超过极量，超过10倍治疗量可造成急性中毒。中毒症状：呼吸抑制、血压和体温下降、发绀、脊反射减弱或消失、昏迷、循环衰竭、常因呼吸麻痹而死亡。解救：洗胃、导泻、人工呼吸、碱化血液和尿液、药物解毒、血液透析。中毒与解救苯二氮卓类与巴比妥类的比较巴比妥类苯二氮卓类麻醉＋—镇静、催眠、抗惊厥＋＋缩短REM++++后遗作用++±安全范围较小大依赖性较重较轻肝药酶诱导有无作用机制相同点GABA受体,Cl－内流增加三、其他镇静催眠药水合氯醛1.脂溶性高，口服易吸收，起效快；2.主要用于催眠，不缩短REMS睡眠时间，引起近似生理性睡眠；3.较大剂量有抗惊厥作用。4.久服可引起耐受性、依赖性和成瘾性。5.对胃有刺激性，须稀释后口服；胃溃疡患者禁用。佐匹克隆（忆梦返）较BDZs高效、低毒、成瘾性小。较少影响FWS时相，用于催眠。对记忆无影响唑吡坦(Zolpidem)：思诺思、舒睡晨爽用于各种类型失眠。三、其他镇静催眠药扎来普隆Zaleplon其化学结构不同于苯二氮卓类、巴比妥类及其它已知的催眠药；可能通过作用于γ氨基丁酸－苯二氮(GABA－BZ)受体复合物而发挥其药理作用。适用于入睡困难的失眠症的短期治疗，可用于老年人，包括大于75岁老人三、其他镇静催眠药第二节抗惊厥药惊厥：由药物或疾病等多种原因引起的中枢神经过度兴奋而致全身骨骼肌不自主地强直性收缩。抗惊厥药苯二氮卓类巴比妥类水合氯醛硫酸镁注射液硫酸镁【药理作用】口服吸收少，只有泻下和利胆作用静脉或肌内注射可产生中枢抑制、抗惊厥和降压作用硫酸镁【作用机制】Mg2+可特异性竞争Ca2+结合位点，拮抗Ca2+的作用，Ach释放减少，骨骼肌松弛和血压下降；较高浓度Mg2+可直接扩张血管平滑肌、抑制心肌收缩力而降血压，也可用于高血压危象的治疗硫酸镁【临床应用】注射给药治疗惊厥、子痫降压、治疗高血压危象硫酸镁【不良反应】Mg2+浓度过高可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降、心脏停搏而导致死亡思考与讨论1.苯二氮卓类药物的药理作用、作用机制、临床应用？2.巴比妥类药物的药理作用、作用机制和临床应用？苯二氮卓类与巴比妥类的比较巴比妥类苯二氮卓类麻醉＋—镇静、催眠、抗惊厥＋＋缩短REM++++后遗作用++±安全范围较小大依赖性较重较轻肝药酶诱导有无作用机制相同点GABA受体,Cl－内流增加