儿童喘息性疾病合理用药指引

·标准·方案·指南·儿童喘息性疾病合理用药指南国家卫生计生委儿童用药专家委员会中华医学会儿科学分会呼吸学组中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸专业委员会中国医药教育协会儿科专业委员会通信作者：申昆玲，Email：[e-mail]：10.3760／cma.j.issn.2095-428X.2018.19.005GuidelinesforrationaldruguseinchildrenwithwheezingdisordersTheExpertCommitteeonPediatricMedicineofNationalHealthandCommission，NationalHealthandFamilyPlanningCommissionofThePeople′sRepublicofChinaRespiratoryGroup，PediatricSectionofChineseMedicalAssociationCommitteeofRespiratoryDisease，PediatricSocietyofChinesePhysicians′AssociationCommitteeofPediatric，ChineseMedicineEducationAssociationCorrespondingauthor：ShenKunling，Email：[e-mail]喘息是儿童最为常见的呼吸道症状之一，常在患有呼吸道疾病时出现。由于儿童的特殊解剖、生理及免疫特点，喘息在儿童中发生率较高。在很多儿童呼吸道疾病，如支气管哮喘（简称哮喘）、支气管炎、肺炎中，都可表现为以喘息为主的临床特征。数据表明，约34％的儿童在3周岁之前出现过至少1次喘息，有近一半儿童在6岁前会出现喘息［1］。为了更规范地管理儿童喘息性疾病及其用药，专家组广泛参阅相关文献，依据国内外相关防治指南，汲取最新循证医学证据，同时结合国内外防治哮喘等喘息性疾病的临床经验，对临床常用药物的种类、药学特性、安全性等进行了归纳总结，提出了临床合理用药方案，制定了《儿童喘息性疾病合理用药指南》（简称指南）。该指南尽可能贴近临床、贴近基层，对相关疾病的治疗提供较为实用和规范的指导和建议，以期提高临床医务工作者的规范化管理水平；指南对诊疗机构配备儿童用药、保证药物可及性也有一定参考意义。本指南共包括4个部分，分别为：（1）儿童喘息性疾病概述；（2）儿童喘息性疾病常用药物；（3）儿童喘息性疾病合理用药的一般原则；（4）儿童喘息性疾病的合理用药。介绍了常见的儿童喘息性疾病种类，列举了5类常用于儿童喘息性疾病治疗的药物，提出了合理用药的一般原则，并重点介绍了5种常见儿童喘息性疾病的治疗目标、治疗原则、临床建议的用药剂量和疗程。由于儿童喘息性疾病诊治指南在国内为首次提出，针对喘息发生的机制、儿童喘息性疾病临床用药的高级别临床循证依据目前仍然存在不足，尚待临床专家、同道们进一步努力。专家组将在不断征求意见和建议的基础上，收集更多的证据，计划每2年对指南进行修订和更新。1儿童喘息性疾病概述儿童喘息临床表现为呼吸过程中发出的持续、粗糙、高调的声音，是由气体通过狭窄气道形成湍流产生。引起儿童喘息的原因包括哮喘、呼吸系统感染性疾病、气管及支气管发育异常和异物、呼吸系统一些少见疾病，也包括呼吸系统外疾病，如心血管疾病，特别是血管环畸形和胃肠道疾病等。本指南主要涵盖儿童气道炎症相关喘息性疾病，主要包括哮喘、毛细支气管炎、喘息性支气管炎、肺炎支原体肺炎（Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP）、闭塞性毛细支气管炎（bronchiolitisobliterans，BO）等，其中哮喘和毛细支气管炎最为常见。学龄前儿童喘息的表型有多种分类，目前被大家熟知和广泛认可的是Tucson儿童呼吸研究的分类：早期一过性喘息、早期起病的持续喘息、迟发性喘息［1］。1.1儿童呼吸系统解剖生理特点与成人比较，儿童呼吸系统解剖生理特点主要表现为儿童早期呼吸系统发育不完善，气道管腔狭小，肺泡数量少，整个肺脏含血多而含气少，黏膜纤毛清除能力差、呼吸代偿能力不足等，使年幼儿童容易发生气道阻塞和出现喘息［2-4］。儿童气管和支气管腔较成人狭窄，气管软骨发育尚未完善，气管、支气管、细支气管壁层平滑肌相对薄弱，婴幼儿时期的细支气管壁平滑肌稀疏，同时，肺弹力组织发育较差，对气道的支撑作用弱，故在疾病状态下，气道易于塌陷，影响通气功能。此外，新生儿肺泡数量较少，至3岁时才接近成人，也是儿童容易发生通气不足的原因之一。儿童，尤其是婴幼儿呼吸道黏膜柔嫩且血·0641·中华实用儿科临床杂志2018年10月第33卷第19期ChinJApplClinPediatr，October2018，Vol.33，No.19管丰富，易于发生感染，出现黏膜充血、水肿，气道平滑肌收缩，黏液分泌增加等，但其纤毛运动能力差，故易发生黏液阻塞，导致喘息、咳嗽等症状。与喘息发生和治疗相关的呼吸系统的受体主要有2类，即β2肾上腺素能受体和胆碱能受体［5］。β2受体广泛分布于自气管到终末细支气管的平滑肌上，且密度随气道直径的缩小而逐渐增加，通过激活腺苷酸环化酶，松弛气道平滑肌，扩张气道。气道上皮细胞亦存在较高水平β2受体，激活后可促进上皮细胞纤毛运动，增加黏液纤毛清除能力，促进排痰［6］。此外，在肺泡壁也有β2受体分布，与肺血管内皮和平滑肌上的β受体共同作用，促进肺泡内液体的吸收和转运，肺泡Ⅱ型上皮细胞上的β2受体激活则促进肺表面活性物质分泌，降低肺泡张力，使肺泡扩张，改善气体交换［7］。因此，β2受体对远端气道功能的调节作用更为重要。胆碱能受体主要是M受体，包括M1、M2和M3，主要分布于大气道，并随气道直径的变小而逐渐减少，终末细支气管几乎无M受体。3种受体在气道的分布有所不同，M1受体则主要分布于小气道平滑肌，在黏膜下腺体亦有分布。M2受体主要分布于大气道内的胆碱能神经节，起自身负反馈调节作用。M3受体分布于各级支气管平滑肌及黏膜下腺体，发挥主要作用。M1和M3受体激动时引起气道平滑肌收缩和腺体分泌，被抗胆碱能药物阻滞后则表现为舒张气道平滑肌和减少黏液分泌［6］。由于以上儿童呼吸系统解剖生理的特点，在疾病状态下，气道黏膜肿胀、气道平滑肌收缩、分泌物增加等，容易发生气道堵塞，但因其咳嗽反射弱、黏液纤毛清除功能低，难以有效清除病原体和分泌物，受体介导的支气管舒张作用可能也相对弱，同时，儿童各项呼吸肺功能储备低，容易导致呼吸功能不全等［4］。1.2儿童喘息性疾病的发病机制在气道炎症相关喘息性疾病的患儿中，婴幼儿的第一次喘息，往往以毛细支气管炎或喘息性支气管炎起病，其中50％～70％的患儿可发生反复喘息，进而发展成为哮喘。病毒感染是引起早期喘息的重要原因，而在哮喘患儿中，病毒感染往往是引起哮喘严重发作的诱因之一［8］。气道炎症相关喘息性疾病的发病机制主要包括气道炎症、气道高反应性、支气管痉挛和气道重塑。1.2.1气道炎症气道炎症是气道炎症相关喘息性疾病发病机制的基础，也是哮喘特征性病理学改变。参与哮喘气道炎症的细胞包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、气道上皮细胞等。这些炎症细胞活化后释放大量的炎性介质，如白细胞介素-4、白细胞介素-13等，募集、活化其他效应细胞，刺激炎性介质的二次释放，如组胺、白三烯等，促使气道炎症的加重和持续［8-9］。多种因素可以激发这一过程，如变应原暴露、呼吸道病毒感染等［10-13］。1.2.2气道高反应性气道高反应性是指气道对各种刺激因子，如变应原、冷空气、运动等呈现的过强或过早的收缩反应。研究显示炎性细胞和气道结构细胞协同产生的炎性介质，如细胞因子、趋化因子和白三烯等，促进支气管平滑肌的收缩，引起气道高反应性的发生［10，14］。气道高反应性是哮喘的特征，非特异性刺激、特异性变应原暴露及病毒感染等，均可诱发这一过程。1.2.3支气管痉挛气道炎症反应或气道神经调节功能失调是支气管发生痉挛的前提，炎性细胞活化后释放大量炎性介质，如组胺、前列环素E2、细胞因子，趋化因子、白三烯、局部释放的神经肽类及神经反射等，均可引起气道平滑肌收缩，出现支气管痉挛［15-16］。变应原暴露、病毒感染、物理化学刺激等可诱发这一过程［17］。1.2.4气道重塑气道重塑的机制复杂，持续的气道慢性炎症、气道上皮的慢性损伤可导致上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质增加，即气道重塑。气道黏膜嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞可通过刺激纤维细胞迁移和增殖、分泌成纤维细胞生长促进因子等参与气道重塑和纤维化过程［9］。气道上皮细胞的损伤、损伤后修复及生长因子的分泌，均可导致气道重塑。其中气道上皮细胞在气道修复中起重要作用。2儿童喘息性疾病常用药物儿童喘息性疾病的常用药物包括支气管舒张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、抗组胺药物等，某些疾病特殊用药，如重症哮喘使用的免疫球蛋白（Ig）E单抗等药物不在此部分叙述，详见各疾病章节。2.1支气管舒张剂支气管舒张剂是能够松弛支气管平滑肌、舒张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限的一类药物，常用的支气管舒张剂包括β2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类（甲基黄嘌呤类）药物及硫酸镁。2.1.1β2受体激动剂β2受体激动剂是最常用的支气管舒张剂，其舒张支气管的机制主要是通过选择性激活气道平滑肌细胞表面β2肾上腺素能受体，从而松弛气道平滑肌、缓解气道痉挛和减轻气道黏膜充血水肿。根据β2受体激动剂作用持续时间不同，分为短效（作用维持4～6h）和长效（作用维持12h）［18］。2.1.1.1短效β2受体激动剂（short-actingbeta2-agonist，SABA）常见SABA代表药物有沙丁胺醇（Salbutamol）和特布他林（Terbutaline）。给药方式以吸入方式为主，是治疗急性喘息的主要药物。其他类型的SABA制剂还包括口服剂型和注射剂型。（1）沙丁胺醇：主要以吸入剂型为主。当通过吸入给药时，在5min内舒张支气管，作用最强时间在1.0～1.5h，作用持续时间为4～6h。口服沙丁胺醇15～·1641·中华实用儿科临床杂志2018年10月第33卷第19期ChinJApplClinPediatr，October2018，Vol.33，No.1930min起效，2～3h达最大效应，作用维持时间为4～6h。常规剂量：雾化吸入沙丁胺醇溶液，＜5岁，2.5mg／次；＞5岁，5mg／次，用药间隔视病情轻重而定。（2）特布他林：以吸入剂型为主。一般在吸入后3～5min起效，作用最强时间约在1h，作用持续时间为4～6h。口服特布他林30～60min起效，作用维持6h以上。常规剂量：特布他林雾化液，体质量＜20kg，2.5mg／次；体质量≥20kg，5mg／次。视病情轻重每日给药3～4次。SABA按需间歇使用，不宜长期、单药使用，与吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroids，ICS）具有协同作用。2.1.1.2长效β2受体激动剂（long-actingbeta2-agonist，LABA）常见的LABA的代表药物有吸入的福莫特罗（Formoterol）、沙美特罗（Salmeterol），口服的丙卡特罗（Procaterol），透皮贴剂妥洛特罗（Tulobutero1）。（1）福莫特罗及沙美特罗：吸入后具有12h以上的支气管舒张作用，主要以联合ICS的固定剂量组合产品，如布地奈德／福莫特罗、沙美特罗／氟替卡松，用于学龄儿童及青少年哮喘长期维持治疗。不推荐单用上述LABA用于支气管痉挛缓解治疗。福莫特罗是目前唯一的既是长效也是速效选择性β2受体激动剂，其支气管舒张作用可在吸入治疗剂量后约2min起效。支气管舒张效应具有剂量依赖性，可以重复给药，吸入后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上［19］。因此布地奈德／福莫特罗可作为6岁及以上儿童的哮喘维持和缓解用药。（2）丙卡特罗：主要以口服片剂和溶液为主。一般口服15～30m