液体制剂生产线清洁再验证方案

第1页共13页液体制剂生产线清洁再验证方案一.概述公司液体制剂生产线包括化糖、称量配料、浓配、稀配、过滤、洗瓶、灌装、灭菌和包装等工序。常年生产的品种仅有两个。本生产线可生产口服液、糖浆剂等。口服液和糖浆剂生产工艺不相同但生产工序和使用的设备基本相似；它们的生产工艺、使用的设备及操作没有发生变更；生产环境处于可控状态，没有发生显著漂移。自2004年06月进行清洁验证工作后，生产的液体制剂品种也仅有2个，比首次验证的品种少一个。液体制剂的生产线已停产三年之多，依据验证管理制度和上次验证结论的要求，复产时需对液体制剂生产线的设备等进行清洁再验证。二.验证的目的此次再验证的目的就是验证和监测液体制剂生产设备经过一段时间的运行后，设备的清洁方法及操作规程是否能保证有效地控制到规定的限度。通过连续监测三个生产批次的清洁过程，证明接触产品的设备表面对下一品种的生产不受污染。本草案适用于现有液体制剂生产线上所有接触药品的设备、容器具的清洁和取样。三.验证机构的组成及职责验证领导小组针对液体制剂生产线设备清洁再验证项目成立专门验证工作小组。该小组负责验证草案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果的记录与评定，负责完成验证报告。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证领导小组批准。3.1液体制剂生产设备清洁验证工作小组成员：序号部门职务姓名验证小组职务01生产技术部部长组长02生产技术部副部长副组长03质量监督部部长成员04设备工程部部长成员05综合制剂车间主任成员06质检中心主任成员07综合制剂车间技术员成员3.2职责3.2.1清洁验证工作小组⑴.负责验证方案的制定和实施；第2页共13页⑵.负责验证工作的组织与协调；⑶.负责验证数据的搜集和结果评定；⑷.负责完成验证报告。3.2.2生产技术部⑴.负责起草验证方案和报告；⑵.负责有关设备清洁的SOP修订；⑶.负责清洁验证的组织与协调工作。3.2.3质量监督部⑴.负责残留物标准限度的制定；⑵.负责对整个清洁验证活动的跟踪、检查工作；⑶.协助起草验证中取样标准程序。⑷.负责验证方案和报告的评价、审核。3.2.4设备设备工程部⑴.负责提供设备清单及设备结构分析、操作SOP；⑵.负责仪器、仪表的校验；⑶.协助修订设备清洁标准操作规程；⑷.负责验证方案和报告的审核。3.2.5综合制剂车间⑴.负责组织验证中按照有关SOP进行生产操作和清洁；⑵.负责各项清洁操作记录；⑶.协助修订设备清洁SOP；⑷.负责验证方案和报告的审核。3.2.6检验中心⑴.负责制定有关项目检验规程及取样程序；⑵.负责有关项目的取样、检验，并出具检验报告；⑶.负责验证方案和报告的审核。四、进度计划液体制剂生产线清洁再验证工作小组提出完整的验证计划，经验证领导小组批准后实施。本液体制剂生产线清洁再验证草案计划在本公司含有较难清洁活性物质的产品，连续3批次的生产过程中实施（每批生产完成后按照清洁SOP施行）。整个验证活动分三个阶段完成。准备阶段：实施阶段：评价阶段：第3页共13页五、验证条件5.1主要生产设备(见下表)序号设备名称型号规格生产厂商1浓配罐NPG03-5002稀配罐XPG03-5003双联过滤器ZRP-3T/H4钛棒过滤器TL-55卫生泵BAW-36立式超声波洗瓶机QCL607远红外杀菌烘干机SZK620/428液体灌封机YGZ12/25-B9安瓿检漏蒸汽灭菌柜AM-1.2,双扉10热风循环烘箱CT-C-ⅠA11上圆贴贴标机PL-521HWA12贴标机HB-TBJ-2005.2文件依据5.2.1清洁验证所需设备的清洁SOP文件序号文件编码相关文件名称1NPG03-500浓配罐清洁标准操作规程2XPG03-500稀配罐清洁标准操作规程3TL-5钛棒过滤器清洁标准操作规程4ZRP-3T/H双联过滤器清洁标准操作规程5BAW-3卫生泵清洁标准操作规程6QCL60立式超声波洗瓶机清洁标准操作规程7SZK620/42远红外杀菌烘干机清洁操作规程8YGZ12/25-B液体灌封机清洁操作规程9CT-C-IA热风循环烘箱清洁标准操作规程第4页共13页10AM-1.2,双扉安瓿检漏蒸汽灭菌柜清洁标准操作规程11PL-521HWA上圆贴贴标机清洁操作规程12HB-ZG300贴标机清洁操作规程5.2.2微生物限度检验操作规程及记录5.3.3清洁度检查方法及记录所有文件需经确认存放地点、生效日期等。确认情况记录于附件2。5.4相关验证本草案所描述的生产线清洁再验证应在下述已批准的有关验证的基础上进行。（列表）有关验证纯化水系统空调净化系统文件号有关设备验证液体灌封机再验证有关设备验证安瓿检漏蒸汽灭菌柜再验证文件号5.5操作人员培训所有操作人员需经培训，合格后方可进行清洁操作。培训情况记录于附件3。六、验证内容6.1产品选择：因口服液生产线目前只生产一个品种，故选择清热解毒口服液产品进行清洁验证试验。清热解毒口服液：由石膏、金银花、玄参、地黄、连翘、栀子、甜地丁、黄芩、龙胆、板蓝根、知母、麦冬等的提取物，加入矫味剂配制而成的棕红色液体。它味甜、微苦。有清热解毒之功能。产品质量中需检验的含量是黄芩苷。黄芩苷（Baicalin）是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态及解痉作用，并且具有较强的抗癌反应等生理效能。毒性试验口服最大剂量为15g/㎏，黄芩苷注射液静脉注射LD50为2.5-2.9g/㎏。因此对人几乎无毒害。经计算，清洗后黄芩苷的残留量低于最低检出限，所以清洁后可接受标准中略去生物活性物质标准。6.2清洗程序凡是有在线清洗的设备按照NPG03-500浓配罐和XPG03-500稀配罐清洁标准操作规程[文件号：DZT-SOP-WS-111]进行清洗操作。配液罐清洗示意图见附件8。其他设备的清洗按照清洁标准操作规程进行。操作记录于附件4。第5页共13页6.3清洗认可标准6.3.1清洁度⑴.设备内表面无可见残留物痕迹；⑵.白布擦拭无污迹；⑶.最终淋洗水清晰。6.3.2微生物限度⑴．淋洗水取样：微生物计数≤5000CFU／100ml；⑵.擦拭取样：微生物计数≤100CFU／25cm2。7.取样和检测7.1清洁度检查记录于附件5。7.2微生物限度检测7.2.1取样目视合格后，按淋洗水取样SOP取样。经确定的“难清洁处”用分析取样管及棉签擦拭样品。取样方法按照擦拭取样SOP。样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。①.取样工具普通取样瓶500ml、无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管（5cm)、带螺旋盖无菌试管(1Scm)。②.取样溶剂纯化水。③.取样点：下表所列各点为较难清洁处，分别取两个棉签擦拭样品，进行微生物限度检查；淋洗水样也分别进行微生物限度检查。“难清洁处”分析取样点及取样方法设备名称取样点取样方法样品编号NPG03-500浓配罐人空盖内壁灌内壁擦拭法淋洗水Q1Q2XPG03-500稀配罐人空盖内壁灌内壁擦拭法淋洗水Q3Q4YGZ12/25-B液体灌封机灌装头内壁淋洗水Q5每批次生产结束设备经清洁完成后，按上表用棉签擦拭规定部位取样或取最终淋洗水样。第6页共13页④.取样记录及结果（见附件6、7取样记录和检测报告）7.3检测按照卫生限度检测操作规程进行。检测记录见附件9.验证结果评价清洁验证结束后，应分析、比较的实际测定结果和要求标准，并对验证结果做出评价，如出现某种偏差，要对该偏差进行风险评估，并作出改进的方法和记录。最后，编写完成清洁验证报告。七、结论八、再验证计划九、附件第7页共13页附件1：验证方案修改申请及批准书验证方案名称验证方案编号修改内容修改原因及依据修改后方案起草人：验证小组组长：日期年月日验证领导小组审批意见验证领导小组组长：年月日第8页共13页附件2：相关文件检查确认记录序号文件编码文件标题生效日期存放地点12345678910确认结论：检查人：日期：复核人：日期：第9页共13页附件3：人员培训情况检查确认记录培训内容培训记录存放处参与培训人员确认卫生管理制度清洁标准清洁操作规程岗位实际操作技能综合培训确认结论：检查人：日期：复核人：日期：第10页共13页附件4：设备清洁记录设备名称文件编码清洁剂试剂名称试剂等级生产厂商试剂批号使用量加水量配制浓度清洁次数清洁开始时间清洁结束时间过程说明123最终清洁次数清洁开始时间清洁结束时间备注123操作人日期复核人日期第11页共13页附件5：清洁度检查记录序号项目要求一次二次三次备注1白布擦拭无污迹2最终淋洗水应清晰3结果测试人：日期：复核人：日期：附件6：取样记录取样前生产产品名称：批号：序号设备名称取样点编号取样方法取样量取样人取样日期123456789101112131415第12页共13页附件7：检测结果汇总表序号取样点编号微生物检测检验人复核人报告日期标准值检测值1Q1≤100CFU／25cm22Q2≤5000CFU／100ml3Q3≤100CFU／25cm24Q4≤5000CFU／100ml5Q5≤5000CFU／100ml6Q1≤100CFU／25cm27Q2≤5000CFU／100ml8Q3≤100CFU／25cm29Q4≤5000CFU／100ml10Q5≤5000CFU／100ml11Q1≤100CFU／25cm212Q2≤5000CFU／100ml13Q3≤100CFU／25cm214Q4≤5000CFU／100ml15Q5≤5000CFU／100ml第13页共13页附件8：口服液配液罐清洗示意图配液罐500L清洁用水循环泵排放口图例快接口ABCD喷淋球