药物制剂总论

药物制剂总论据预测，本世纪初世界所有销售药品中约10%将以新颖释药剂型出现，2000年时，该市场销售总额近300亿美元（表1）。至2005年，世界释药系统产品销售额将达534亿美元。在此期间，释药系统市场销售份额可望每年增长1%，估计届时占所有药品销售市场的20%。中国医药资讯网近年来，国外许多大公司增加了对释药新技术新产品的投资及开发，或与专门从事新制剂新剂型及新释药器具开发的释药系统公司合作开发，释药系统新产品不断涌现。同时，释药系统公司不断壮大，有的公司在今后几年内增长率为25%。1996年，50个释药系统公司总收入逾22亿美元（表2）。世界领先的10家释药系统公司为谢勒（RSSchererCorporation）、阿尔扎（AlzaCorporation）、伊兰（ElanCorporation）、杜拉制药（DuraPharmaceuticals）、明日之星制药（NexsterPharmaceutical）、安德克斯（AndrxCorporation）、拜维尔国际（BiovailCorporationInternational）、脂质体（TheLiposomeCompany）、凯维制药（KVPharmaceuticalCompany）和保健—化学（Health-ChemCorporation）公司。表1各种释药系统市场预测新制剂类型市场规模（亿美元）占比例（%）1993年2000年口服缓、控释制剂23.0082.5029.73其它口服新制剂2.0070.0025.23透皮制剂22.0058.0020.90脂质体0.5019.006.85新注射剂016.005.77吸入剂015.005.41聚合物释药系统013.004.68眼用制剂04.001.44总计47.50277.50100.00自20世界90年代以来，由于释药系统显著的突破及不断发展，其市场得到迅速扩大。1996年，此释药系统市场总销售额为228亿美元。近年来，令人瞩目发展较快的药物剂型及品种有口服速释制剂、控释制剂、无氯氟烃吸入剂、鼻腔给药制剂、治疗药输液剂、脂质体、透皮控释制剂和颊含制剂等。中国医药资讯网近年来，我国加强了药物制剂的研究，1986年时我国制剂研究转折的年头，首次将制剂研究课题列为“七五”国家科技攻关项目，“八五”、中国医药资讯网“九五”国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的设立，以及《国家级药物制剂新产品开发指南》第一、二辑的出版。大大推动我国药物新制剂新剂型的研究与开发，获准生产的新制剂新剂型不断增加（表2、3）。表21985-1993.3我国首次批准的制剂数（按剂型分）剂型数目剂型数目普通片剂323埋植剂1胶囊剂185气雾剂1胶丸剂5喷雾剂4丸剂2粉雾剂4颗粒剂45软膏剂34散剂17乳膏剂25干混悬剂5凝胶剂8泡腾制剂8洗剂3冲剂1搽剂4口服液体制剂77酊剂2缓释片、胶囊25胶体制剂3缓释滴丸1胶浆剂2控释片12贴剂11控释滴丸2滴剂（包括眼、耳、鼻）43口胶剂2栓剂24注射液193测试用试剂盒11粉针剂48测试用固体膜1试制条1表31985-1997年首次批准的各类中药新制剂新剂型剂型数目剂型数目（硬）胶囊剂152口服造影剂2软胶囊剂（滴剂）12口服（煎）膏（滋）剂2（普通）片剂77注射液7咀嚼片2（冻干）粉针剂2含片6气雾剂9贴片2外用膏剂11泡腾片1软膏剂4颗粒剂66乳膏剂1冲剂44热敷剂1丸剂31糊剂1散（粉）剂9（涂）膜剂2袋泡（茶）剂5油剂1口服液118外用液体制剂10合剂6栓剂4糖浆剂4滴眼液3口服乳剂3眼敷膏1药酒4滴耳液1灌肠剂1药用辅料21口服制剂口服制剂发展趋势主要是长效（1日1次和1日2次的控释、缓释制剂）和服用更为方便的剂型，以改善病人的顺应性，尽可能减少服用次数和药物的不良反应。由于控释制剂可较长的时间内维持稳态血药浓度，释药可长达24小时。避免多剂给药血药浓度很大波动，因而减少了不良反应。中国医药资讯网．1速释制剂近年来，速释制剂发展较快，速溶片、速液化咀嚼片（Quick-liquifyingchewabletablet）、水散片和自乳化释药系统（Self-emulsifyingdrugdeliverysystems，SEDDS)/自微乳化释药（Self-microemulsifyingdrugdeliverysystems，SMEDDS）等水中分散型速释制剂不断涌现。1996年世界速溶片销售额近2亿美元。在今后5年中，美国和日本的速释制剂市场将得到迅速发展。中国医药资讯网．1．1口服冻干剂70年代末，英国韦思（Wyeth）公司开始研制该制剂。1981年后，谢勒（R.P.Scherer）公司参与重点在研究高效低耗的工业化生产，产品的商品名为Zydis。中国医药资讯网系-不需用水送服可快速溶于舌上的多孔冻干薄片。在美国，应用此技术上市的产有白厅-罗宾斯（Whitehall－Robins）公司的抗感冒、抗过敏OTC速溶片（商名DimetappColdandAllergyQuickDissolvTablets），先灵-普劳公司的抗组胺药氯雷他定制剂（ClaritinRediTabs）和兰素-威尔康公司的ZofranODT（5H3桔抗剂止吐药翁丹塞隆），采用此技术制备的一些其他处方药正在等待FDA批准上市。在别国上市的其他产品有韦斯／谢勒公司的奥沙西泮速溶制剂（Expidet）、默克公司的PepcidinRapitab（法莫替丁）、辉瑞公司的FeldeneFast（毗罗昔康）、杨森公司的ImodiumLingual（洛派丁胺）和伊兰（Elal）公司的Zelapar。（司来吉兰）等已与辉瑞公司达成协议，共同开发商品名为伟哥（Viagra）的阳萎治疗药西迪纳菲（Sildenafil）Zy速溶制剂，还正与奥里昂（Orion）公司合作开发抗帕金森氏病药阿扑吗啡冻干速溶片。1．1．2微粒载体技术美国富滋技术（FuiszTechnologies）公司采用闪释给药（Flashdose)技术开发布洛芬、对乙酚基酚、喹诺酮类抗生素、止吐药和中枢神经系统药速溶于口腔内的新制剂。此技术以剪切成型（Shearform）的糖类、多糖类基质或其它载体初结晶，与药物等添加物混合形成可压性微粒后直接压片。采用微粒载体可克服小剂量药物混合不匀、大剂量药物流动性和可压性差的缺点，且可以较低的压力直接压片。1．1．3药物预处理将药物先用水分散性粘合剂混合包裹后与纤维素类溶胀剂。易溶性多醇类和水溶性稀释剂混匀直接压片，因采用崩解性能很好的交联羧甲基纤维素钠和易溶的甘露醇为辅料，片剂一接触唾液即溶，尤其适于幼婴儿服药。西玛（Cima)公司采用微囊包裹药物，添加甘露醇、山梨醇等易溶辅料制成口服释药系统，品名为OraSolv，片剂不需咀嚼或服用水即可快速溶于口内。该公司正在为一些大制药公司开发口服速溶制剂，如为葛兰素-威尔康公司开发处方药和OTC市场的OraSolv制剂，为齐内卡（Zeneca)公司开发的抗偏头痛药佐米坦（Zolmitiripan）速溶片已在欧盟申请上市。1．1．4分散片分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特点，日益受人关注。BP1980、1988、1995，1998和1999年版均收载了阿司匹林、复方阿司匹林和复方磺胺甲噁唑分散片，国外已上市的药物品种有那可汀、阿昔洛韦和拉莫三嗪等10余个品种。国内已批准的药物品种有10多个。中国医药资讯网．1．5自乳化释药系统（SEDDS）/自微乳化释药系统（SMEDDS）此种制剂是将药物与油、表面活性剂、辅助表面活性剂（Cosurfactant）混合制成。近年来，研究人员将此技术应用于药物制剂，亲脂性药物溶于油溶液中口服后可在胃内乳化。1．2缓、控释制剂1996年世界释药系统市场估计为228亿美元，其中口服控释制剂为103亿美元，几乎占一半。1996年口服控释制剂销售领先的产品为Prilose（奥美拉唑）30亿美元、ProcardiaXL（硝苯地平10亿美元、CardizemCD（地尔硫卓）8亿美元和Trental（己酮可可碱）5.04亿美元。近年国外上市的缓、控释制剂品种有维拉帕米择时控释渗透泵片、双嘧达莫缓释胶囊、毗格他尼缓释胶囊、盐酸阿夫唑嗪缓释片、盐酸坦苏嗪缓释胶囊、日服一次的素普生控释片、柳氮磺胺毗院缓释片、布地奈德控释胶囊、酒石酸苯甲曲秦缓释胶囊、兰素拉唑缓释胶囊、吲达帕胺缓释片、尼索地平缓释片、盐酸氢吗啡酮控释胶囊、盐酸曲马朵缓释胶囊、盐酸文拉法星控释胶囊、盐酸安非他酮缓释片、帕罗西汀控释制剂、奥昔布宁渗透泵片、复方非洛地平（马来酸依那普利）控释片、复方马来酸地尔硫卓（马来酸依那普利）控释片、复方盐酸维拉帕米（群多普利）控释片和复方氛雷他定（伪麻黄碱）控释片等。我国在70年代和80年代初开始研究口服缓释、控释制剂。近年来，无论是进行研制的单位数量，还是涉及的药物品种制剂类型都不断增多和扩大，近年批准的药物品种有30余个。择时释药系统系根据时辰动力学（Chronopharmacokinetics）原理，定时定量释出有效治疗剂的药物，日益引起人们的关注。文献报道该系统的其他名称还有脉冲释药（PlusedRelease）、定时钟（TimeClock）、闹钟（AlarmClock）和控制突释系统（ControlledExplosionSystems）等。中国医药资讯网临床实践表明，许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦是可预测的波动。例如，哮喘在睡眠期间发作是活动期间的100多倍，通常近似昼夜节律变动，最佳给药时间是清晨4点。高血压病人开始醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，在最初几小时内病人最可能出问题。因此，最佳给药时间是清晨3点左右。过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、中国医药资讯网消化道疾病、癫痫和癌症等其他常见病发作均呈近似昼夜波动。择时治疗本身并非是新方法，这可追溯至本世纪60年代，当时已采用早晨给药或改变口服时间使药物不良反应减至最小程度。近似昼夜变动个体间略有差异，但可预测大多数严重症状的时间。若个人不能按白日工作夜晚睡眠的常规习惯，节律的起步阶段则不同，如倒班工人。假如他们每日保持相同的睡眠/清醒周期，仍可进行择时治疗。为适应择时治疗的需要，近年来研人员开发了多种类型的新释药系统。中国医药资讯网已上市的口服缓、控释制剂在较长的一段时间内较普遍制剂或多或少地维持了均匀的血药浓度，保证了缓释或药物的长效。在治疗期间需反复用药的某些药物，使用缓、控释制剂可造成疗效降低和副作用增大。尤其是受首过效应大量代谢降解的药物（如左旋多巴和丙氧芬），缓释会造成降解量增大，继而药物生物利用度降低。此外，药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。而且，如上文所述一些疾病发作近似昼夜波动，择时释药系统可选择重要时刻释出有效治疗剂量的药物（图1）。中国医药资讯网如上所述，药物制剂须能在预定的时间内快速释出药物、保证疗效，而减少日服次数。因而，控释制剂开发观念发生转变-重点从按零级释药的控释剂型转向择时释药。赛尔（Searle）公司与阿尔扎（Alza）公司合作，采用渗透泵片新技术制成的维拉帕米择时释药系统已上市。伊兰、（Poli）、赛利克斯（Therics）和赞邦（Zambon）等公司亦正开发择时控释制剂。国内有的单位正在此领域进行探索。2吸入剂1996年吸入剂市场约为73亿美元，其产品为经口或鼻腔吸入制剂，包括采用各种新颖释药装置的水混悬液，溶液和干粉制剂等。根据蒙特利尔条约将禁止使用氯氟烷抛射剂，美国自1996年1月起禁止使用它。由于定量吸入剂（MDI）使用方便、价廉有效，对