药物动力学常见参数及计算方法PK

1药物动力学常见参数及计算方法1.药物动力学及其常见参数2.常用软件及其使用方法2005年5月15日JILINUNIVERSITYRESEARCHCENTERFORDRUGMETABOLISM23:40:182药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间的关系。ADME药物动力学23:40:183临床意义保障用药的有效性和安全性I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响III期:种族,代谢物,对药酶的干扰药物动力学药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。23:40:184房室模型房室（compartment）房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型房室划分单室模型多室模型中央室周边室23:40:185一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型23:40:186C-T曲线一室二室一室二室房室模型23:40:187不受房室数的限制,客观性强AUC(AreaUnderCurve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比MRT(MeanResidenceTime)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(VarianceofResidenceTime)是滞留时间的方差MAT(meanadsorptionTime)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.非房室(统计距)模型23:40:188模型的选择和拟合度问题最小AIC(Akaike’sinformationcriterion)准则;F检验法23:40:189消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：dC/dt＝－kCn消除动力学模型•一级消除动力学•零级消除动力学23:40:1810消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表达式dc/dt＝－kCdc/dt＝－k积分转化Ct＝C0e-ktCt＝C0－kt最主要特点恒比消除恒量消除23:40:181111010010000123456789101112150110100100001234567891011121608040201052.51.25非线性线性lnC限速消除(20mg/L)/h23:40:1812某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代”其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是:静注的lnC-T曲线开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线其药代参数是:Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度非线性消除动力学模型23:40:1813lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线23:40:1814线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型米氏方程模型动力学一级动力学非线性动力学先零级,后一级C-T图曲线先直线后曲线lnC-T图直线先曲线后直线药物多数药物少数药物23:40:1815吸收AUC反映吸收程度、Ka反映吸收速度分布Vd是表观分布容积.Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中Vd1L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度.尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意个体差异AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.药代动力学参数及其意义23:40:1816血药浓度-时间曲线下面积：（areaunderconcentration-timecurve,AUC）它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC0→tAUC0→∞=AUC0→t+Ct/λZAUC0→∞它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。药代动力学参数23:40:18170510AUC*AUCAUC*+AUC+四种AUC23:40:1818AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积AUCCmax,TmaxCp,Tp23:40:1819AUC的计算23:40:1820表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）：A=Vd·CVd=Aiv/C0Vd=A/(AUC·Ke)VZVSS或者VZ/FVSS/F常见参数-表观分布容积23:40:1821C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度动物体重10kgA药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积23:40:1822常见参数-生物半衰期生物半衰期（biologicalhalf-life,t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）的衰变来求出。t1/2=0.693/Ke23:40:1823C-T曲线lnC-T曲线一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)决定用药间隔的半衰期:一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ现主张统一用t1/2z终末半衰期23:40:1824体内总清除率（totalbodyclearance,TBCL,Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。TBCL=A/AUC常见参数-体内总清除率23:40:1825F=(DivAUCoral/DoralAUCiv)100%Fr=(DstandardAUCtest/DtestAUCstandard)100%A=KeVdAUC生物利用度（bioavailability,F)：常见参数-生物利用度23:40:1826平均稳态血药浓度（averagesteadystateconcentration,Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=F·D/(KeVdt)常见参数-平均稳态血药浓度23:40:1827主要软件NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK…等软件注意合法性,合理性,公认性批处理先用典型或多点的数据选择最佳房室模型再按此模型进行统一计算,求均数标准差药物动力学常用软件23:40:1828谢谢大家！