8 主要组织相容性复合体及其编码分子

主讲:张冉湖南师范大学医学院Graftversushostdisease6monthsTransplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.ImmunologicalbasisofgraftrejectionPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysSecondaryrejectionofstrainskine.g.3daysPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysNaïvemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouse组织相容性抗原（histicompatibilityantig-en):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。主要组织相容性抗原（majorhistocompa-tibilityantigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也叫主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。主要组织相容性抗原复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为～。Gene：人类MHC＝HLA复合体＝HLA基因Molecules：人MHS＝MHC分子（抗原）＝HLA分子（抗原）Inhumans,theMHSiscalledtheHumanLeukocyteAntigen–HLA人类白细胞抗原Inmice,theMHSiscalled--H-2MainContentsStructureoftheMHCandTheirProperties;PolymorphismoftheMHC;MutualActionoftheMHCMoleculesandAntigenPeptide;BiologicalFunctionsoftheMHC;HLAandClinicalMedicine;基因：多基因性和多态性现在常用分类方法：两种类型经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因：Ⅰ类基因A、B、C位点与Ⅱ类基因DP、DQ、DR位点。产物主要为HLAⅠ类和Ⅱ类分子，极为丰富的多样性；免疫功能相关基因：编码分子参与调控免疫应答，多态性有限或无；HLA的编码基因定位：第6号染色体短臂多基因（128个功能基因），故分成三类基因区：Ⅰ类基因区：经典：B、C、A位点非经典：E、F、G位点等Ⅱ类基因区：经典：DP、DQ、DR位点非经典：DN、DM、DO位点等Ⅲ类基因区：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等基因组成HLA－Ⅰ类分子的分布与结构由Ⅰ类经典基因编码1.结构：一条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员)：◆链（重链）：340个氨基酸残基，分子量44kDa。◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15号染色体基因编码。2.分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同，如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经组织(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。HLA－Ⅱ类分子的分布与结构由Ⅱ类经典基因编码1.结构：两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：均由MHC－Ⅱ类基因编码◆链：1和2功能区◆链：1和2功能区1和1---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子的多态性；2---CD4分子结合部位。2.分布：（1）APC---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；（2）激活的T细胞，胸腺上皮细胞。I类抗原分子II类抗原分子肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递免疫相关功能基因血清补体成分编码基因：C4、C2抗原加工提呈相关基因：PSMB、TAP非经典Ⅰ类基因：HLA-E；HLA-G炎症相关基因：TNF、HSP70、MICMainContentsStructureoftheMHCandTheirProperties;PolymorphismoftheMHC;MutualActionoftheMHCMoleculesandAntigenPeptide;BiologicalFunctionsoftheMHC;HLAandClinicalMedicine;MHC多基因性：128个位置相邻的功能基因座位，编码产物具有相同和相似的功能－－个体概念；多态性：一个基因座位上存在着多个等位基因(allele)－－群体概念；MHC特性之一：高度多样性基因遗传特点复等位基因(multiplealleles)A1A2B8B35AA2A10B40B16B同源染色体等位基因多态性机制1复等位基因HLA-I类复等位基因数CBA复等位基因基因座A*0101-01020201-02170301-03021101-110323012402-241025012601-26082901-29023101232013301-33033401-3402360143016601-66026801-6803690174018001B*0702-07060801-08031301-13031401-14021501-15311801-18032701-27103501-35183701-37023801-38023901-39044001-40084101-41024201-42024402-44074501,460147014801-48024901,50015101-51075301,54015501-55035601-56025701-57045801-58025901,670173017801-78028101,8201Cw*0102-010302020302-03040401-0403050106020701-07050801-08031202-120313011402-14031502-15051601-16021701-1702256805478基因命名方式家族II类HLA等位基因数B2A2B1A1BADPDMB2A2B1A1DQDRB1B2B3B4B5ADPB1*DRB1*DQB1*0201-0203DRB3*23复等位基因基因座DPA1*DQA1*DRB4*0101-01030101101012NDRB5*0101-01050201-0203125347323527人类HLA分子多样性数字基因型数（2n）ABCDRDQDP478×805×256×553×107×148=2×8.6×1013ExpressionofMHCallelesisco-dominant多态性机制2：共显性遗传：每个免疫细胞可检测到来自父母双方6对共12种HLA分子基因频率：群体中携带某一复等位基因者的频率；linkagedisequilibrium：分属两个或两个以上基因座位的等位基因,同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。MHC特性之二：连锁不平衡DRB1*0901DQB1*070115.6%15.6%21.9%=3.4%１１.３%实际：21.9%理论：单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成；指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。MHC特性之三：单元型BCADPDQDR1VariantallelespolymorphismGenesintheMHCaretightlyLINKEDandusuallyinheritedinagroupBCADPDQDR1AdditionalsetofvariantallelesonsecondchromosomeDiversityofMHCmoleculesintheindividualHAPLOTYPE1HAPLOTYPE2HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildrenMainContentsStructureoftheMHCandTheirProperties;PolymorphismoftheMHC;MutualActionoftheMHCMoleculesandAntigenPeptide;BiologicalFunctionsoftheMHC;HLAandClinicalMedicine;MHC分子与抗原肽的相互作用锚着残基与MHC结合的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽相结合的位点，该位置的氨基酸残基称为锚着残基。锚着残基“pocket”Y：酪氨酸V：缬氨酸I：异亮氨酸L：亮氨酸F：苯丙氨酸同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序抗原肽和HLA分子相互作用的特点1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIaccommodatepeptidesof13aminoacids2-M-chainPeptide-chain-chainPeptideMHC分子的肽结合沟移植排斥反应是非自然的免疫反应问题：MHC分子的天然功能是什么？MainContentsStructureoftheMHCandTheirProperties;PolymorphismoftheMHC;MutualActionoftheMHCMoleculesandAntigenPeptide;BiologicalFunctionsoftheMHC;HLAandClinicalMedicine;MHC分子的功能一、抗原提呈MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞双重识别→启动特异性免疫应答。CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYTTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensAntigenPresentationMHC基因的多样性个体对抗原应答强度的差异性*不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；*同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同；Example:IfMHCXwastheonlytypeofMH