药物化学实验指导书

1药物化学及药物合成反应实验指导书（供药学、制药工程、药剂、药学专升本、药学专科、药分专科专业用）药物化学-制药工程教研室编写安徽中医学院自编2前言我国加入世界贸易组织（WTO）以来，制药行业迎来难得的发展机遇，也面临着前所未有的挑战。我国的药物研究正经历着一个从仿制为主到创制新药为主的历史性转变时期，如何抓住机遇，顺利实现这个历史性转变，关键在于创新型人才的培养。药物化学是药学类各专业和制药工程专业重要的专业课，也是一们实验性很强的课程，在药学类创新型人才培养方面发挥着重要作用。安徽中医学院药物化学-制药工程教研室积极探索药物化学与药物合成反应实验课教学改革，并依据药物化学及药物合成反应教学大纲的要求编定了本实验指导用书，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法，掌握对药物进行结构改造与修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用，进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。在实验指导用书的编写中，介绍了药物的绿色合成内容和文献来源，安排了一些中药有效成分的合成，以及中药活性物质的结构修饰与改造内容，充分体现了中医药院校的特色和实用性。本实验指导用书由三部分组成，第一部分介绍了实验室的安全常识和基本知识；第二部分介绍了十六个药物合成和中药有效提取、合成及结构改造与修饰内容；第三部分为附录介绍了生产工艺中避免使用和限制使用的溶剂和部分与药物化学或合成相关的文献来源，供实际工作中参考使用。本实验教材是药化化学-制药工程教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。安徽中医学院药物化学-制药工程教研室2008年12月3目录第一部分实验须知一、实验室安全二、化学药品、试剂的存储及使用三、废品的销毁四、实验室中一般注意事项五、实验记录和实验报告第二部分实验项目一、苯妥英的制备二、贝诺酯的制备三、磺胺醋酰钠的制备四、对羟基苯乙酮的制备五、桂皮酰哌啶的制备六、烟酸的制备七、香豆素-3-羧酸的合成八、苯佐卡因的合成九、1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的绿色合成十、阿司匹林的合成十一、哌嗪枸橼酸盐的合成十二、阿魏酸哌嗪盐的合成十三、氟哌酸的合成十四、去甲斑蝥素中间体的合成十五、苦参生物碱的提取十六、氧化苦参碱的化学合成附录一：生产工艺中避免使用和限制使用的溶剂附录二：部分与药物化学或合成相关的文献来源4第一部分实验须知一、实验室安全药物化学及药物合成反应和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。（一）眼睛安全防护在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害；更有甚者，有可能发生的爆炸事故，更容易使眼睛受到损伤。因此在实验室中，最重要的是要佩戴合适的护目镜。护目镜一般是有机玻璃的，并有护眶，可以遮挡住整个眼睛。为了安全起见，在进入实验室后要养成戴护目镜的习惯。一旦有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。如有固体颗粒或碎玻璃进入眼睛，请切记不要揉眼睛，立即去有关医院进行治疗。（二）预防火灾有机药物合成实验中，由于经常使用挥发性强的、易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。因此在实验室中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而预防火灾的发生。在实验室或实验楼内禁止吸烟。实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。5一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火器材，扑灭着火。如容器中少量溶剂着火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，如有机溶剂着火，应采用干粉灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。（三）割伤、烫伤和试剂灼伤的处理1.割伤遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中的碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。大伤口应注意压紧伤口或主血管，进行止血，并急送医院进行处理。2.烫伤因火焰或因触及灼热物体所致的小范围的轻度烫伤、烧伤，可通过立即将受伤部位浸入冷水或冰水中约5min以减轻疼痛。重度的大范围的烫伤或烧伤应立即去医院进行救治。3.化学试剂灼伤对于不同的化学试剂灼伤，处理方法不一样。（1）酸------立即用大量水冲洗，再用3%~5%NaHCO3溶液淋洗，最后用水冲洗10~15min。严重者将灼伤部位拭干包扎好，到医院治疗。（2）碱------立即用大量水冲洗，再用2%醋酸溶液或1%硼酸溶液冲洗，以中和碱，最后再用水冲洗10~15min。严重时处理同上。6（3）溴------立即用大量水冲洗，再用10%硫代硫酸钠溶液淋洗或用湿的硫代硫酸钠纱布覆盖灼伤处，至少3h。（4）有机物-------用酒精擦洗可以除去大部分有机物。然后再用肥皂和温水洗涤即可，如果皮肤被酸等有机物灼伤，将灼伤处浸在水中至少3h，然后请医生处理。（四）中毒预防有毒物质溅入口中尚未咽下者应立即吐出，用大量水冲洗口腔。如已吞下，应根据毒物性质进行解毒，并立即送有关医院救治。刺激性及神经性毒物中毒，先用牛奶或鸡蛋使之冲淡或缓和，再设法催吐，使误入口中的毒物吐出，并送医院救治。吸入气体中毒者，将中毒者移至室外通风处，解开衣领或纽扣，使其呼吸新鲜空气，必要时实施人工呼吸。二、化学药品、试剂的存储及使用（一）化学药品的贮存一般实验室中不应存储过多的化学药品和试剂，应实行需要多少，领用多少的原则。在大多数情况下，实验室所用的化学药品都存储在玻璃瓶中，高粘度的液体放在广口瓶中，一般性液体存放在细颈瓶中，NaOH和KOH溶液保存在带橡皮塞或塑料塞的瓶中。对于能够与玻璃发生反应的化合物（如HF），则使用塑料或金属容器，碱金属放在煤油中，黄磷则以水覆盖。对光敏感的物质，包括醚在内，都有形成过氧化物的倾向，在光线的作用下更是如此，应将它们贮藏在棕色玻璃瓶中。7对产生毒性或腐蚀性蒸气的物质（如溴、发烟硫酸、盐酸、氢氟酸）建议放在通风橱内专门的地方。少量对潮气和空气敏感的物质常密封贮存于玻璃安瓿中。某些毒品（如氰化物、砷及其化合物等）应按有关部门的规定进行保管和贮存。（二）化学药品使用中的注意事项有机溶剂具有易燃和有毒两个特点。易燃的有机溶剂（特别是低沸点易燃溶剂）在室温时有较大的蒸气压，当空气中混杂易燃有机溶剂的蒸气达到某一极限时，遇有明火即发生燃烧爆炸。而且有机溶剂蒸气都较空气的密度大，会沿着桌面或地面漂移至较远处，或沉积在低洼处。因此，在实验室中用剩的火柴梗切勿乱丢，以免引起火灾。也不要将易燃溶剂倒入废物缸中，更不能用开口容器盛放易燃溶剂。有机溶剂以较为隐蔽的方式产生对人体的毒害，在使用中应注意最大限度地减少与有机溶剂的直接接触，不要掉以轻心。实验室应充分通风。在正规、小心操作下，有机溶剂不致造成任何健康问题。操作有毒试剂和物质时，必须戴橡皮手套或一次性塑料手套，操作后立即洗手。注意切勿让有毒物质接触五官或伤口。三、废弃物的处理碎玻璃和其他锐角的废物不要丢入废纸篓或类似的盛器中，应该使用专门的废物箱。不要把任何用剩的试剂倒回试剂瓶中，因为其一会对试剂造成污染，影响他人的实验；其二由于操作的疏忽导致错误引入异8物，有时会发生剧烈的化学反应甚至会引起爆炸。危险的废品，如会放出毒气或能够自燃的废品（活性镍、磷、碱金属等），决不能丢弃在废物箱或水槽中。不稳定的化学品和不溶于水或与水不混溶的溶液也禁止倒入下水道，应将它们分类集中后处理。对能与水混溶，或能被水分解或腐蚀性液体，倒掉处理时，必须用大量的水冲洗。金属钾或钠的残渣应分批小量地加到大量的醇中予以分解（操作时戴防护目镜）。四、实验室中一般注意事项1、实验进行之前，应当认真预习有关实验内容，了解基本原理和方法。2、应严格按照实验步骤进行操作，实验进行中，必须思想集中，认真观察反应是否正常，不得擅自离开。3、养成及时记录的良好习惯，记录观察到的现象、结果等写出实验报告。4、药品试剂必须严格按规定定量取用，取出的药品试剂不可再倒回原瓶中，以免带入杂质。取用完毕，应立即盖上瓶塞，归还原处。5、遵从教师指导，注意安全，发生意外事故，立即报告教师。6、保持实验室整洁、干燥，做到桌面、地面整洁。实验完毕，及时洗净仪器，整理实验室，关水、电。五、实验记录和报告做好实验记录和实验报告是每一个科研人员必备的基本素质。实验记录应记在专门的实验记录本上，实验记录本应有连续页码。所有观察9到的现象、实验时间、原始数据、操作和后处理方法、步骤均应及时、准确、详细地记录在实验记录本上，并签名，以保证实验记录的完整性、连续性和原始性。将实验情况记录在便条纸、餐巾纸、纸巾等容易失落或损失的地方的任何做法都是错误的。在做实验前，对所做的实验应该充分做好预习工作。预习工作包括反应的原理，可能发生的副反应、反应机理、实验操作的原理和方法，产物提纯的原理和方法，注意事项及实验中可能出现的危险及处置办法，应给出详细的报告。同时还要了解反应中化学试剂的化学计量和用量，对化学试剂和溶剂的理化常数等要记录在案以便查询。实验记录格式：实验日期：天气：温度：湿度：实验题目：实验人：一、实验目的：二、反应原理（反应方程式）：例如三、投料比化学试剂（规格）A（ARorCP）B（ARorCP）分子量（FW）投料量（g）摩尔数（mol）A+BC+DA+BC+D10四、实验操作步骤五、实验现象及监控记录六、实验结果[产品（g），收率。m.p.℃。光谱数据及编号]。七、分析讨论（小结）。11第二部分实验项目实验一、苯妥英钠(PhenytoinSodium)的合成苯妥英钠(PhenytoinSodium),化学名为5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠(DilantinSodium)。为乙内酰脲类抗癫痫药物。它抗惊厥作用强，虽然毒性较大，并有致畸形的副作用，但仍是控制癫痫大发作和部分性发作的首选药物，但对癫痫小发作无效。本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性。在空气中渐渐吸收CO2，转化成苯妥英。苯妥英钠的化学结构式：分子式：C15H11N2NaO2，分子量：274.25。一、实验目的1.掌握安息香缩合反应的基本原理和操作方法。2.熟悉乙内酰脲环合原理和操作。3.了解苯妥英合成的基本路线。二、实验内容1.二苯乙醇酮的制备2.二苯乙二酮的制备3.苯妥英钠的制备三、实验原理苯妥英通常用苯甲醛为原料，经安息香缩合，生成二苯乙醇酮，随后NHNONaO12氧化为二苯乙二酮，再在碱性醇液中与脲缩合、重排制得。四、实验材料与设备1.实验设备、仪器圆底烧瓶（100ml）、三颈烧瓶、球形冷凝管、布氏漏斗、抽滤瓶、循环水真空泵、2.实验材料、试剂苯甲醛、VitB1盐酸盐、95%乙醇、65%~68%硝酸、尿素、盐酸，NaOH。五、实验步骤1.安息香缩合【注1】在200ml圆底烧瓶中加入VitB1盐酸盐3.6g、12ml蒸馏水和30mL95%乙醇，塞住瓶口，不时摇动，待VitB1盐酸盐溶解后，放在冰浴中冷却。10分钟后，将2mol/L氢氧化钠溶液10mL加入圆底烧瓶中，充分摇动后立即加入苯甲醛20mL，混合均匀，然后在圆底烧CHOVitB1NaOHCOCHOHHNO3COCOOH2NNH2NaOH,C2H5OHNHNONaOHClpH4~5NHHNOONaOHpH11~12NHNONaO13瓶中加搅拌子，上面加冷凝管，放水浴中搅拌并加热回流，水浴温度控制在60~75℃之间，回流1小时后加热到80~90℃再回流1小时。反应液呈橘红色均相溶液，冷却反应物至室温，抽