药物变态反应的基本概念及防治

药物变态反应的基本概念及防治宁夏自治区人民医院一、变态反应学的来源变态反应一词源于奥地利的一位医学家ClemensvonPirquet于1906年发表的一篇名为“Allergie”的论文。意即“改变了的反应性”，指一类当时对其发生机理完全不清楚的特殊反应。从而提出了“变态反应”的概念。以后经过大量的动物试验和临床观察，对其本质有了进一步的认识。这样就发展成为一门新的临床学科——变态反应学。基本概念抗原(antigen):能引起免疫反应的物质。抗原一般是大分子的蛋白质，偶尔为糖类或脂肪。半抗原（haptene）：有些物质（如合成药物）本身无抗原性，但在机体内部能与组织蛋白结合而转变为有抗原性的物质。变态反应的定义1975年变态反应才有了较准确的定义：变态反应是由不同的免疫机理导致的对机体不利的生理过程。正常的免疫反应，对异体物质产生排斥，使机体得到保护，而变态反应，则是机体对这类抗原物质的过强反应，它导致组织损伤，产生轻重不等的危害。是抗原或半抗原作用于机体靶细胞或靶器官，通过免疫学机制而引起的异常免疫反应。变态反应的机理变态反应又称过敏反应，是身体对一种或多种物质的不正常反应，而这些物质对大多数人是无害的。其主要起因是由于变态反应病患者体内产生了过多的一种特殊的抗体，称免疫球蛋白E（IgE）。它可以和环境中的致敏物质（变应原）起反应，刺激机体产生、释放某些过量的化学物质，继而产生各种症状。变态反应一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，常说的变态反应是指Ⅰ型变态反应。尚需进一步研究。变态反应与过敏的区别变态反应：是指人类在生活过程中因自然接触某些致敏物质而诱发的一类反应,不用来指动物在实验条件下人工诱发出来的反应。变态反应是国际上规范化的名词过敏反应：指在实验室通过人工诱发出来的反应，目前通指变态反应药物变态反应药物变态反应又称之为过敏反应，是致敏病人对某种药物的特殊反应。药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。某些疾病可使药物对机体的致敏性增加。药物引起的变态反应包括速发和迟发等4型反应，临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。对易致过敏的药物或过敏体质者，用药前应作过敏试验药物变态反应的特性1、该反应仅发生于少数病人身上2、和已知药物作用的性质无关3、和剂量无线性关系4、反应性质各不相同，不易预知5、一般不发生于首次用药6、初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失7、化学结构相似的药物易发生交叉或不完全交叉的过敏反应过敏反应的复杂性为了预防过敏反应，有关部门规定，有些药物如青霉素等应用前必须做皮试。但是有些人皮试时就会发生过敏反应，有时皮试阴性的病人也能发生过敏性休克，甚至有的人在别人注射青霉素时闻了一点气味，就发生了休克。特别要注意的是，许多没有规定作皮试的药物也可能引起过敏反应。对其它物质有过敏史的人，服用任何药品时都要非常谨慎。有药物过敏史的患者，在就医时，一定要把情况告诉医生，避免再服用同样或类似的药。变态反应与特应性特应性（atopy）：指一类与遗传有关，容易发生鼻炎、哮喘和湿疹等疾病的体质。特应性是先天决定的，所以它不能由一个个体转移给另一个体，不易治疗。特应性表现在两个方面：其一是发生特应性疾病的体质；其二是在特定器官（鼻、支气管、皮肤等）发生变态反应病的趋势。致敏（sensitization）指机体与抗原接触后通过免疫机制发生反应性过高的过程或是接受抗体或免疫细胞后所处的反应性过高的状态。抗原通过各种途径进入特应性患者体内，与免疫活性细胞接触，即开始了致敏过程。致敏人类的抗原物质称为变应原（allergen）触发（triggering）已被致敏的机体再次暴露于同一特异性抗原，即可导致变态反应的发作。这个过程称为触发或攻击（challenge）二、变态反应的基本病理变化可以发生在身体的任何部位在不同的器官引起不同的临床表现病理变化各有特征，有的发生急骤，消退迅速；有的在不知不觉中缓慢进行；有的病变是可逆的，消退后不留任何痕迹；有的则导致不可逆的组织损伤。病变的严重程度取决于病变的性质，也与病变所在的部位和范围有关。（一）、血管病变1、毛细血管扩张和通透性增加毛细血管系统在变态反应病的发病中占有十分重要的地位，这是因为它占有极大的面积和容量。全身毛细血管的面积，仅在肌肉内，就达6300㎡，比身体表面积大3000倍。广泛的毛细血管扩张可使有效血容量迅速下降而导致休克。血管通透性增加使血液内液漏出，同样导致血容量减少，同时还可在局部引起水肿。毛细血管扩张和通透性增加是人类变态反应常见的病变。毛细血管扩张和通透性增加的病变是可逆的，恢复后不留痕迹。所以，因过敏性休克死亡的病例，尸检时可能无任何阳性发现。2、循环免疫复合物（CIC）的形成和沉积主要存在于慢性病，长程药物治疗，自身免疫病等引起的基本病变是血管炎CIC形成的先决条件是当循环抗体出现时，必须有循环抗原存在。3、血管炎(vasculitis)变应性血管炎或称超敏性脉管炎是抗原抗体复合物沉积于血管壁，激活补体成分而引起的血管的炎症。它表现为皮下、黏膜下、内脏、关节囊等处小血管壁的炎细胞浸泡和血管周围的炎性浸泡，导致血管壁增厚，或在血管内形成血栓，致管腔狭窄、阻塞、机化，并可继发灶性坏死或肉芽肿形成，也可表现为紫癜。由于血管狭窄，局部缺血，还可产生疼痛。4、紫癜紫癜是指血液的有形成分，特别是红细胞渗出血管，进入到皮下或黏膜下的情况。紫癜的病因很复杂，有血管壁损伤、血小板缺乏或其他凝血功能障碍等。因变态反应原因引起的紫癜主要与血管壁的损伤和血小板缺乏有关，但习惯上所说的紫癜是指前一种原因引起是紫癜，其基本病变可能是变应性血管炎；而把后一种紫癜称为血小板缺乏性紫癜，它可以由变态反应引起，也可以由非变态反应原因引起。（二）平滑肌收缩平滑肌收缩也可发生于不同的器官，引起不同的临床表现。支气管平滑肌收缩导致管腔狭窄，再加以支气管黏膜肿胀和分泌物的阻塞，使呼吸阻力增加，临床表现为支气管哮喘。过敏反应时也常伴有支气管收缩，所以哮喘也是过敏反应常见的伴发体征。消化系统平滑肌收缩可致腹绞痛、恶心、呕吐、腹泻、甚至便血。由于肠蠕动亢进，还可以发生肠套叠和纽转。子宫平滑肌收缩可致痛经、子宫出血、流产等。胆管平滑肌收缩可致胆绞痛，症状类似胆结石，胆结石本身也能由变态反应引起。输尿管平滑肌收缩导致输尿管绞痛，它也可由变态反应引起。（三）外分泌活动亢进鼻、眼、支气管（哮喘）、消化道（黏液性腹泻等）及其他部位的分泌物众多是变态反应常见的表现（四）血液病变1、嗜酸粒细胞增多分类记数可达80%以上2、凝血功能改变（促进）如DIC（弥散性血管内凝血）三、变态反应的分型速发型（immediatetype）变态反应迟发型（delayedtype）变态反应上述分类未考虑到发病机制，有局限性Gell＆Coombs变态反应分型法Ⅰ型变态反应（速发型、过敏型、反应素型）Ⅱ型变态反应（细胞毒型、溶细胞型）Ⅲ型变态反应（免疫复合物型、抗原抗体复合物型）Ⅳ型变态反应（迟发型、延缓型）四、变态反应病的治疗原则治疗目的：一是迅速缓解急性症状；二是预防发作，防止发生各种并发症。变态反应病的特异性治疗1、防止机体暴露于致敏抗原是最有效的防治变态反应病的方法，可通过控制环境和避免接触来达到。2、否则，抗原物质就不可避免地要进入机体，采用免疫疗法，阻止变应原到达肥大细胞，使其不能与肥大细胞上的IgE结合，阻止反应进一步发生。前提条件：必须首先明确“致敏抗原”呼吸道、胃肠道、皮肤抗原肥大细胞各种介质支气管血管平滑肌。。。。变态反应病的非特异性治疗指药物治疗不能查明致敏物的情况下，迅速缓解症状和抢救患者生命即使是慢性病例，已有的症状仍然需要治疗抗组胺药（H1受体拮抗剂）组胺是引起Ⅰ型变态反应的主要介质抗组胺药可以有效地抑制Ⅰ型变态反应中由组胺介导的部分症状。氯苯那敏、异丙嗪、西替利嗪、氯雷他定由于血管扩张和渗出也与H2受体有关，因此也有用药物变态反应的特异性诊断目的：查明致敏药物，以避免再次误用1、皮肤试验药物变态反应皮试的局限性表现在以下方面：1、测试物必须无刺激性，否则容易出现假阳性反应。这样，有些只适宜血管内注射的药物就不可能通过皮肤来检测。2、测试药物必须没有扩张血管的药理作用，所以像组胺、烟酸、吗啡、可待因等药物的皮试就没有什么意义。我国目前普遍应用的普鲁卡因皮试也没有临床意义，因为普鲁卡因也有血管扩张作用。3、进行测试前，患者必须停用能抑制皮试反应的药物。普遍，由此导致的判断错误可能造成严重后果。4、皮试还可能导致假阳性或假阴性结果，不了解这些情况也常是临床作出错误判断的原因。5、药物皮试，特别是青霉素皮试，也非绝对安全。按规定用量进行青霉素皮试引起死亡的已有很多例报道。可见规定的剂量只能保证多数人的安全，并不能保证每个人的安全。对于个别特别敏感的患者，皮试应从更小剂量开始，不可拘泥于规定的剂量。2、体外试验体外进行，绝对安全主要测试血液中的药物抗体，所以适用于体液免疫反应的致敏药物试验方法受昂贵的仪器和试剂盒（药物种类繁多，不可能收集全药物抗原）的限制3、激发试验模仿正常给药途径来检测致敏药物优点：结果可靠，无需特殊设备，易于推广缺点：直接在患者身上做试验，有危险，故应做好一切应急准备用药原则：尽量用最小的剂量，通过最安全的途径激发。可局部激发的不做全身激发；可口服的不做注射；可皮下或肌肉的不做静脉注射1、眼激发试验2、鼻激发试验3、支气管激发试验4、食入激发试验5、注射激发试验6、接触试验药物变态反应的治疗药物变态反应治疗的要点是立即停用致敏药物。和其他变态反应病一样，如果患者仍在继续接触致敏物质，则任何治疗的效果都不会满意。但是，对于药物变态反应来说，这可能有一定的困难。因为大多数药物变态反应患者并不了解自己对哪些药物敏感，这个问题在我国尤为严重，因为处理药物变态反应的医师基本上都是对症处理，对于致敏药物不作进一步的研究。治疗原则（1）凡已经查明的致敏药物应无条件停用；（2）如果正在治疗的原发病不严重，可以暂停治疗，把所有药物全部停去；（3）如果原发病的治疗不能中断，则对治疗非绝对必要的药物应全部停去；（4）对治疗绝对需要，停用后可能造成严重后果的药物，可酌情保留，但不宜过多；对于容易引起变态反应的药物，应争取停用，必要时可以用其他不易引起变态反应的药物代替；（5）反应控制后一段时期，应查明致敏药物，避免再次误用。对症治疗轻度的药物变态反应只要及时发现，及时停药就可逐渐缓解；严重的药物变态反应，特别是严重的全身过敏反应，除一方面病变常牵涉到多系统¸多器官，可产生并发症和后遗症。一般治疗药物变态反应用得最多的是抗组胺药和皮质激素，因为它们短期应用起效果快，不良反应少。对于严重的过敏反应，则仍以肾上腺素为首选药物。药物引起的ⅡⅢⅣ型变态反应，单靠停用致敏药物症状不能缓解的，应该用皮质激素治疗，抗组胺药治疗是无效的。脱敏治疗对致敏药物进行脱敏治疗是人们梦寐以求的理想，但实际上很难成功。只有个别药物的脱敏可能获得成功，只限于Ⅰ型药物反应，且要担很大的风险。如脱敏不成功，则可能引起严重过敏反应，甚至导致患者死亡。所以一般医务人员不愿意作此尝试。过敏反应的临床表现过敏反应有急性和慢性两个类型，以急性反应为多见。急性过敏反应急性过敏反应的临床表现常涉及多系统．多器官，其中心血管系统的反应一般比较明显。皮肤病变极为多见，且常在早期出现，甚至可先于心血管系统的表现出现。开始时皮肤潮红，患者有蚁行感及痒感，尤以手掌发痒为明显，也可发生唇．舌及四肢麻木，即而出现范围广泛的风团和局限性水肿。皮肤反应是一过性的，在其他系统的症状相继出现时，皮肤的表现往往开始消退，但水肿的消退一般较慢。呼吸系统症状常见且严重。急性喉水肿是引起死亡的常见原因。呼吸系统症状常由鼻．咽