药物合成反应

药物合成反应卤化反应3学时烃化反应自学酰化反应缩合反应重排反应3学时氧化反应3学时还原反应3学时3学时单元反应合成设计概论目标分子考察反合成分析3学时×5选择性控制设计合成路线评价综合练习4学时3学时药物合成设计3学时反合成分析常用术语一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计反合成分析第一章卤化反应定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。用途：作为特定活性化合物作官能团转化的中间体甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hrClSO2NHCONH(CH2)2CH3H3CSO2NHCONH(CH2)3CH35-氟尿嘧啶诺氟沙星HNNHOOFNEtCOOHONHNF溴苯那敏胺碘酮NCHCH2CH2NMe2BrOCOC4H9IIOCH2CH2NC2H5C2H5反应类型•亲电加成•亲电取代•亲核取代•自由基反应•不饱和烃的卤加成反应•卤取代反应•卤置换反应•卤化反应中的重排第一节不饱和烃的卤加成反应•和卤素的加成反应•和次卤酸(酯)的加成反应•和N-卤代酰胺的加成反应•和卤化氢的加成反应•和硼烷的加成反应及卤解XCl65%35%Br88%12%CCHCH3PhH+0~5X2/CCl4XCPhHCHCH3XXCHPhCHCH3X与卤素的加成XCCHBrCH3HBr+XCCCH3BrHHBr2~5Br2/CCl4XHHCH3X=H88%12%X=OCH363%37%MeHOC16H30Br2/AcOHAcONa/Et2OHOHBrMeBr20-25HOHMeBrBrC16H30(84~85%)52%*69%*33%*21%*13%*8%*LiCl添加+CH3CHCHC2H5ClOCOCH3CH3CHCHC2H5OCOCH3ClCH3CHCHC2H5ClClCl2/CH3CO2H25。CCH3CHC2H5H+I2/AcOAg/Et2OOAcIHH80%98%*PhCCCH3Br2/LiBrHOAc/25。CCPhBrBrCH3+CCPhBrCH3Br0.2%*H2OXOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4OHX和次卤酸(酯)的加成70~73%OHCl15~20HgCl2/Cl2/NaOH/H2O70%CHCH2ClHO,15min25。tBuOCl/HOAc/H2OCHCH2CCXNuCCNuXNu=H2O,ROH,DMSO,DMFCCRCOHNHX与N-卤代酰胺的加成82%PhCHCH225,35minNBS/H2OPhCHCH2BrOHCCR1HR2HOSMe2BrOSMeMeCCR1HR2HBrNBS/DMSOCCR1HR2HDalton反应CCR1HR2BrOCCR1HR2BrHOHH2O(在干燥DMSO中)-消除NBS/DMSOOAcOCH2OAcOgluAc4r.tOAcOCH2OgluAc4BrOOAc(90%)71%90%I,3h80。KI/H3PO4PhCH2CHCH3Br0。,12hAcOH/gas,HBrPhCH2CHCH2与卤化氢的加成94%CH3(CH2)5CHCH21.2.Br2/MeONa/MeOH0。BH3.THF/0。CH3(CH2)7Br与硼烷的加成及卤解78%(endo/exo=80/20)BH3.THF25。H)3BI2/MeONaMeOH/0。I(88%CH2CO2HI2/KI/NaHCO3H2O/r.t.4hH2CCHOOIOIHOHH不饱和羧酸的卤内酯化反应69%少量CHCO2HCHPhBrBr+OOBrHHPhr.t.20min。0Br2/CHCl3CCHHPhCO2H第二节卤取代反应一.饱和烃卤取代：自由基历程反应活性：叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性)eg:降冰片烷外向型(exo)/过氧化物高温/hRXX2RHhCl2/CH2Cl2Cl(X=Cl,Br)X+NOO或自由基引发剂hNOOXX或其他引发剂X2h二、苄位、烯丙位的卤取代NHOO或HX+CCCNOO或CCCHX+CCCX+X2NXOO或CCCX或NOO+48~53%CH3CH32molBr2/h125。,2hCH2BrCH2BrCHBr2CHBr2。140~160,6~10hCH3CH3hBr2/4mol三、芳环卤取代机理XX或其他卤化剂形式HXHXArHBr22ArBrI2I2Br++H+Br3ArHBr2ArBr++H++(Lewis酸催化：AlCl3,FeCl3,ZnCl2等)H3CH3CBr2/I2(Fe)0。-5~H3CH3CCH3BrCH394~97%OHBrBrBrBr2OHH2O93%NH2NH2BrNBS/DMFr.t.24h89%OHCH3OHCH3BrNBS/DMFr.t.24h97%NO2NO2ClCl2O/(CF3SO2)2O0。/POCl356%NHCO2CH3Br2/HOAcr.t(黑暗)NHCO2CH3Br+NHCO2CH3Br23%四、醛、酮的-卤取代反应•酸催化机理(-HX)XX(-BH)快CCXOX2CCOHB:B:CCHOH慢快HCCHOCOCH3Br2/cat.AlCl3/Et2O0。COCH2Br88~96%•酮的卤取代反应70~75%COCH3BrCOAlCl3CH3。80~852.5molCOCH3Br2/AlCl353%CH3COCH2CH2CH3Br2/KClO3/H2O/6h40~45。hCH3COCHCH2CH3BrCH2COCH2CH2CH3Br+32%83~85%SO2Cl2/CCl4r.t.,2hOCH3ClCH3O55~58%CH3CH2COCH3CH3CHCOCH2BrBr10。2molBr/HBr2CCH2BrOH85,45min。NBS/dioxAcOHCCH2OAcH~70%•烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应CH3CHCPhOTmsBr2/Et2OCH3CHCOPhBr－80。~100%OHCCO2EtMe3SiCl/Et3NBr2/CCl4/r.t.1.2.CO2EtBrOHC62%90%*9%*83~85%OCH3OCH3ClSO2Cl2/CCl4r.t.,2hNCH31.2.3.Cl3CCOCCl3/THF/－78。HCl/H2ONaHCO3/H2OOClMeOCH3Cl+•碱催化机理(-X)(-H2O)OHXXCCOCCO慢OH快CCXOX2CCHO•卤仿反应—乙醛(CH3CHO)或甲基酮(CH3CO-)在硷性条件下与过量卤素作用，-H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿。-甲基酮溴仿+HCBr3(CH3)3CCOOHH2O(CH3)3CCCBr3O或NaOBrBr2/NaOH(CH3)3CCCH3O五、羧酸衍生物的-卤取代亲电取代机理RCOX,RCN,(RCO)2O,eg:COOC2H5CH2COOC2H5COOC2H5CHCOOC2H5BrBr2,CCl4COOC2H5CH2COOC2H5第三节卤置换反应•醇的卤置换•酚的卤置换•醚的卤置换•羧酸的卤置换•卤化物的卤置换一、醇的卤置换：亲核取代•卤化剂：HX,PX3,PX5,SOCl2等•醇羟基活性：烯丙基醇苄醇叔醇仲醇伯醇•HX活性：HIHBrHClHFH2O+RX+HXROH亲核取代机理SN1：SN2：伯醇过渡态形成R+离子，∴叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1快X-++慢ROH2++快+RXR+H2OR+X-ROH2+HXROHX-+ROH2+XROH2XR+H2O•高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应•伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)CCH3ClCH3CH3HClCCH3OHCH3CH3CH3(CH2)2CH2ClZnCl2浓HClCH3(CH2)2CH2OH二、酚的卤置换酚羟基活性小，必须用PCl5,POCl3,而不用HX,SOCl260~70℃,0.5hrNCH3OHPOCl3,0.5hrNCH3ClOHPh3PBr2CH3CNBr三、醚的卤置换1,4-二碘丁烷eg:HX：HI,HBr,KI/H3PO4+R'OHRXHXROR'ICH2CH2CH2CH2IKI/H3PO4/P2O5O,3hr四、羧酸的卤置换卤化剂：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸芳香羧酸芳香羧酸：推电子取代基无取代吸电子取代基RCOHORCXO卤化剂•PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸•PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸O2NCOCl,0.5hrPCl5O2NCOOHCOBrPBr3COOH•SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少RCOOHSOCl2+RCOClSO2HCl++•草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。OOHCO2K(COCl)2PhHr.tOOHCOClOAcCO2HClCCCl/PhHOOr.t,12hOAcCOCl~97%PhCHCHCO2HSOCl2PhCHCHCOCl,60minCH2CO2HCH2CO2MeCH2CO2ClCH2CO2Me30~40。,3h(93%)SOCl2•Hunsdriecker(汉斯狄克)反应—羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反应物少一个C的卤代烃。(X=Br,I)++CO2AgXRX+X2RCO2Ag必须严格无水O2NCOOAgBr2/CCl4,3hr,0.5hrBr2/HgO/CCl4O2NBrClCOOHClBr五、卤化物的卤置换eg:X=Cl,Br,X=I,FRX+X'RX'X+ClNO2NO2NaI/DMF,15minINO2NO2ClNO2KF/DMFFNO2CBr3NO2SbF355~熔化。CF3NO2六、芳香重氮盐的卤置换•Sandmeyer(桑德迈尔)反应—用CuCl或CuBr在相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。•Gattermann(盖得门)反应—改用铜粉和氢卤酸+N2ArXArN2+X-HX/CuX+N2ArXArN2+X-Cu/HX卤化反应中的重排20%23%Ph3CCHCH2Br2CCl4Ph3CCHCH2BrBrPh2CCCH2BrPh+不饱和烃卤加成的重排38%OHCCH2MetBuOCl/CHCl350。OCCH2MeHClOMeCH2Cl126烯丙醇、叔醇等会发生重排巴豆醇86%14%(48%HBr/-15℃)H+CH3CHCHCH2+OH2H2OCH3CHCHCH2OHCH3CHCH+CH2CH3CHCHCH2+Br2CH3CHCHCH2BrCH3CHCHCH2Br+60%Cl(a)(b)(a)CMe3CHCHCMe2ClCMe3CHCClHCMe2CH3。0CCl4ClClCCMe3CHHCMe340%CCMe3CHHCMe3ClClCCl4。0CMe3CHCClHCMe2CH3CMe3CHCHCH3ClCCH2MeH(a)(b)ClCMe3CHCHCH3ClCCH2Me(b)Ph3CCH2CHCH2NBS/CCl4,4hPh3CCHCHCH2Brh/94%80%CCHCH2OHH3CH3CPBr3pE/r.t.,12hCCHCH2BrH3CH3C“我必须找到这该死的车票，否则，我怎么知道我要去哪里呢？”一次，马克•吐温坐在火车上，乘务员向他查票。他翻遍所有的口袋都没有找到。最后，因为乘务员认识他，就说：“没有什么大关系，你回来时给我票就行了。即使你找不到，也不碍事。”“怎么不碍事！”马克•吐温嚷道，“那么你打算把它放在哪里？”有一个年轻科技工作者对爱迪生说，他要发明一种能溶解一切物质的万能溶剂。爱迪生吃了一惊，答道：