药物合成反应1

2019/8/20药物合成反应技术扬州大学化学化工学院主讲邵建国手机[e-mail]2019/8/20第一章绪论2019/8/20化学是一门中心的、实用的和创造性的科学。在20世纪取得了辉煌的进步，创造了巨大的业绩。在21世纪，它仍将迎接各种挑战，面临新的机遇，创造更大业绩。在有机化学的三个组成部分中，有机合成则是有机化学的核心。有机化学家的“看家本领”在于能够合成任何特定目标分子。有机合成不但能够合成自然界中已有的任何分子，而且还可以有意识地、有目标地制备人们所期望的，具有各种特定功能的新型化合物分子。2019/8/20有机合成的昨天以1828年法国化学家武勒用氰酸铵的水溶液，加热得到尿素为标志，有机合成学科历经了一百七十多年的发展历史。有机合成作为一门科学对人类文明和科学的发展产生巨大的影响。在有机化学的发展过程中，有机合成一直处于主导地位，有机合成可利用天然资源或工业生产中形成的简单分子，通过一系列化学反应合成得到各种复杂结构的天然的或非天然的有机化合物。是向社会提供医药、农药、香料、染料和各种有机原料的基本源泉，也是合成新分子捕捉我们幻想和想像力的最具创造性的科学领域之一。2019/8/20药物是人们防病治病、保护健康必不可少的重要物质，也是一种特殊商品。凡具有预防、治疗、缓解、诊断疾病以及调节肌体功能的化学物质均称为化学药物。按照来源，化学药物可分为天然药物和合成药物两大类。天然药物是指从动、植物和矿物中提取的有效成分或经微生物发酵产生的化学物质；合成药物是指采用化学合成手段，按全合成、半合成或者消旋体拆分等方法研制和生产的有机药物。化学药物是临床用药的主力军，而有机合成药物是化学药物的主体。2019/8/20全合成法：指由结构简单的化工原料经一系列单元反应制得药物的方法，是基础而传统的化学制药方法，在药物发展史上发挥了重大的作用。半合成法：指对已具有一定基本结构的产物(天然提取物、生物合成物等)经化学改造或结构修饰，从而获得一种新药的方法。目的：提高疗效、减少毒副作用或弥补其他缺陷，满足临床用药及发展的需要，如各种抗生素、维生素等的深加工、紫杉醇的半合成等。2019/8/20一、本课程的性质、学习内容及学习方法本课程以应用为目的，以有机药物合成为中心，理论联系实际，学习在各种转化过程中，反应物结构与反应条件、反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素、试剂特点、应用范围与限制等。按照理论知识必需、够用为度的原则，本门课程适当淡化理论，注重应用，强调实践技能的掌握以及分析解决实际问题能力的培养。药物合成的最终目的是采用先进的合成路线与工艺制备性能优良的药物。2019/8/20药物合成具有原料、产品、工艺、技术等多方案性的特征，这种多方案性源于科学技术，也蕴含着经济的盈亏与环境的优劣。要求：作为制药行业一线的高级技术应用性人才，掌握药物合成的基本知识和熟练的操作技能是必不可少的。它可以帮助研究人员选择良好的药物合成反应，分析、确定合理的工艺条件和控制方法；设计药物合成路线，根据生产实际和科学实验，筛选决策药物的工艺路线，并将反应条件控制在最佳状态，从而实现有机合成药物过程的最优化。动画演示2019/8/20学习本课程应做到以下几点：第一，学会由个别到一般，由具体到普遍，总结规律。抓住药物合成的本质与特点，有条理地学习，避免死记硬背，学会举一反三，相互联系地看问题，培养理解能力和辨证思维能力。第二，理论联系实际，开拓思路。既抓好理论知识的学习，又要重视实践能力的培养。在实验过程中，不能仅限于验证和重复，要善于发现问题，分析和解决实际问题，并了解所学知识在制药生产中的应用。第三，培养自学能力、查阅文献获取知识的能力。通过查阅科技文献可以扩大和丰富专业知识，了解本行业的新成果、新技术和发展方向。2019/8/20二、药物合成反应的主要特点理想的药物合成反应应具备如下特点：①反应条件温和，操作简便，收率高；②选择性高；③适用性强，应用面广，实用性好；④原辅材料价廉易得、来源丰富；⑤不产生公害，不污染环境等。2019/8/201．具有较高的选择性在药物合成过程中经常遇到这样的情况：需要在反应物特定的位置上发生特定的转化以达到合成目标分子的目的。这时，首先要考虑采取选择性反应。选择性包括化学、区域与立体选择性。2019/8/20(1)化学选择性是一种区别基团的反应选择性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官能团的选择性反应。例如:还原剂四氢铝锂和硼氢化钠,由于前者活性高，它可把醛、酮、羧酸衍生物均还原为醇；而后者活性差一些，它只对醛、酮还原较快，对羧酸衍生物几乎不起作用，所以，使用这两种不同的还原剂可得到两种不同的产物，以此来达到合成所需的目标产物的目的。2019/8/20一般情况下，不同官能团对同一试剂所表现出的活性相差越大，反应越易于控制。通常只有两个官能团的反应速率相差10倍以上时，才能使试剂与一个基团作用，而对另一个基团影响很小。否则，就需要采取引入导向基的方法。2019/8/20(2)区域选择性是指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同产物的情况。如羰基化合物的两个α-位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及α,β-不饱和体系的1，2—加成和1，4—加成反应等。2019/8/20例如，在乙酰乙酸乙酯分子中，羰基有两个α-位碳原子，其中一个α-碳上连有吸电子基，使该α-位亚甲基活化，在一定的试剂作用下发生指定的反应，从而达到区域选择性的目的。2019/8/20(3)立体选择性是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构体或某种占优势的立体异构体为主。在立体性反应中，往往产生两种或两种以上的异构体，而对于具体的药物，其药理活性部位常常是单一的，如何控制产物的立体构型是药物合成中需要重点考虑的问题，所以，应采取特殊的方法和试剂，尽量提高单一立体异构产物的比例。2019/8/202．导向基的应用在药物合成中，为了让某一结构单元引入到原料分子的特定位置上，除了利用原料分子不同官能团的活性差异进行选择性反应外，对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去。这种预先引入的控制基团叫做导向基。作用:是用来引导反应按需要有选择性地进行。导向基包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。2019/8/20(1)活化导向基由于导向基的引入，使分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。例如1，3，5—三溴苯的合成。由于卤原子是致钝的邻对位定位基，当芳环上被一个溴原子取代后，第二个溴原子不能进入它的间位，且由于它的致钝作用，第二、第三个溴代就变得困难，此时应使用活化导向基。2019/8/20(2)钝化导向基与活化导向基相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。例如，对溴苯胺的合成。由于氨基是强的邻对位定位基，如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成，因此，需将强定位基钝化，同时不能改变其定位规律。2019/8/20(3)阻断基阻断基的引入可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性低的部位发生反应并能顺利引入所需的基团，等目的达到后再除去阻断基。例如，邻硝基苯胺的合成。氨基是强的邻对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺需将对位封闭，完成邻位硝化后再除去阻断基。2019/8/20(4)保护基保护基是药物合成过程中应用最为广泛的导向基。3．所用原料、试剂种类多药物合成中所用原料常常结构复杂、官能团多，需要正确辨别和区分；所用试剂常常结构特殊，活性要求高、选择性强、种类繁多。根据物质本身属性，试剂可分为有机物试剂、无机物试剂；根据其功能又可分为卤化试剂、烃化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等。有时还较多地使用到金属(锂、钠、锌、镁、过渡金属等)与非金属有机化合物及其新型试剂。这些试剂具有反应条件温和、活性高、选择性强、易于操作、收率高等优点。2019/8/20动画演示三、药物合成反应的分类和试剂的分类1、药物合成反应的分类药物合成是有机合成的一个重要应用分支。一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物，必须经过一种或一系列化学反应来实现，每种化学反应必然属于某一化学反应类型，此种反应类型称作药物合成单元反应，简称药物合成反应。按照反应内部固有的特性来区分，药物合成反应有以下三种分类方法。2019/8/20(1)按新键的形成分类药物合成反应可归结为新键形成和旧键断裂过程。根据相同新键的特点，药物合成反应可分为碳—碳键形成反应、碳—卤键形成反应、碳—氮键形成反应、碳—杂键形成反应等类型。这种分类方法对于剖析药物的化学结构，研究新键形成，创造性开辟合成路线，有一定指导作用。2019/8/20(2)按反应机理分类按照反应机理，药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、自由基型反应等。这样，从微观过程将为数众多的药物合成反应按化学本质简单归结起来，对实现某一反应的可能性和必要条件，能从理论上有所判断和预测，为有效地控制反应，研究新的合成方法，选择新的反应试剂起到指导作用。2019/8/20(3)按官能团的演变规律分类经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原子或原子团。根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合、氧化、还原、重排等反应类型。这种分类方法不仅能体现物质之间官能团转化所采用的方法、试剂、条件等具体内容，而且对于创立新的合成路线，实现每一药物合成反应的具体条件，给予了系统的归纳。此种分类方法能够反映药物合成的本质，阐述问题具体，条理性强，便于发现和掌握其中的规律。2019/8/202、试剂的分类为便于分析和掌握具体问题，常将某一具体药物合成单元反应中的反应物分为作用物和试剂两大类。通常将化学活性相对较高、分子量较小、在反应过程中起主导作用的那种反应物称为试剂，而另一种则被称为作用物。例如，由醇与酰氯反应生成羧酸酯的反应中，酰氯由于其活性高而被称为试剂，醇被称为作用物。按试剂的功能和作用，可分为卤化试剂、烃化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等；按反应机理，可分为亲电试剂、亲核试剂和自由基试剂。2019/8/20(1)亲电试剂在反应过程中，具有较高的活性，能从作用物得到电子而形成共价键的试剂称为亲电试剂。亲电试剂反应中心的电子云密度较小或具有空轨道，在反应中将进攻作用物分子中高电子云密度中心。常见的亲电试剂有四类：①正离子，如H+、R+、C+、C1+、Br+、I+、NO2+等；②可接收孤对电子的分子，如Lewis酸；③羰基碳原子；④卤代烷中的烷基等。2019/8/20(2)亲核试剂在反应过程中，提供电子与作用物形成共价键的试剂称为亲核试剂。亲核试剂反应中心的电子云密度较大或有孤对电子，在反应中将进攻作用物分子中低电子云密度中心。常见的亲核试剂有四类：①负离子，如C1—、OH—、RO—、ArO—等；②具有孤对电子的分子，如H20、ROH、RNH2等；③具有丌电子的烯键，芳烃等；④有机金属化合物中的烷基，如RMgX、RG三CM等。2019/8/20(3)自由基试剂由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团称为自由基。由于自由基带有未共用电子，所以性质活泼，可引发自由基型反应。常用的自由基引发剂有过氧化物、偶氮化合物等；高温、光照等条件也可引发自由基反应。在讨论具体的反应机理时，通常以所用试剂为标准确定某一反应类型。由亲电试剂进攻作用所引起的反应称为亲电型反应，由亲核试剂进攻作用所引起的反应称为亲核型反应，由自由基引发的反应称为自由基型反应。2019/8/20四、药物合成的发展趋势与新技术化学制药工业是以新药研究开发为主的朝阳产业，具有发展速度快、专利保护周密、竞争激烈等特点。随