药物性肝病的诊治及研究进展

药物性肝病的诊治研究进展药物性肝损(drug-inducedliverinjury,DILI)由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害，可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病人，在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害。随着新药不断的研发和应用于临床，药物性肝病的发病率也在逐年升高。肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官药物及其代谢产物在肝脏浓度较高各种途径摄入的药物肝（首次通过作用）有毒物质无毒物质无毒母体药物有毒反应性中间代谢产物肝增毒作用肝损害肝肝概述肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪，药品+保健品3万种加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄概述在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%~15%，暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量病死率达50%以上。日本：1964年－1973年，发生率增加10倍。法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。流行病学6近年我国药物性肝损伤发病率逐年上升急性药物性肝损伤住院病例普查0100200300400500199920002001200220032004中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）》流行病学国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。15%85%药源性肝损概述美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％50%死亡药物性15-25％概述广州市第八人民医院DILI发病率：我院近6年住院病人资料显示药物性肝病近年来有明显递增趋势，后3年（181例）比前3年（61例）增多近3倍。占同期急性肝病的14.33％。与2003年郭庆英等报道的药物性肝病发病率为9.70％相比有明显上升趋势。发病率升高的原因：①近年来结核的发病率有上升趋势，同时因环境污染加剧及不良生活习惯等因素肿瘤的发病率升高。②近年来应用于临床的药物和保健药品的种类及数量亦有明显增多，人们没病都服药，本组病例中就有多例是服用“排毒养颜胶囊，美容抗衰老药，减肥药”等保健药致肝损害。肝损害构成比（%）西药55％中草药45％203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9概述病因分析：此组资料显示药物性肝病涉及药物的种类很多，几乎包括临床各科用药。其中以抗结核(30.58%)，抗肿瘤药物(21.49%)，保健药物及中药(17.77%)引起的较多，(其它见表)。这与近年来结核病及肿瘤的发病率升高及人们喜欢服用保健药物等有关。引起药物性肝病的药物种类1:抗结核类74（30.58%）7：其他类11（4.55％）利福平异烟肼乙胺丁醇抗风湿（芬布芬，消炎痛）3（1.24％）2：抗肿瘤类52（21.49%）前列康（康恩贝）2（0.83％）环磷酰胺甲氨蝶呤心血管药（胺碘酮）1（0.41％）5-氟尿嘧啶卡铂顺铂抗震颤麻痹(多巴丝肼)1（0.41％）3：中药类43（17.77%）抗麻风药物1（0.41％）治疗恶性肿瘤、子宫肌去痛片(索米痛片)1（0.41％）瘤、皮肤病及用于排石及毒品(海洛因)1（0.41％）减肥等的复方中药部分含麻醉药物(甲氧氟烷)1（0.41％）黄药子及苍耳子等8：抗精神病类10（4.13％）4：抗甲亢类14（5.79％）百忧解（氟西汀）奋乃静甲硫咪唑丙硫氧嘧啶氯丙嗪三唑安定5：降脂、养颜类14（5.79％）9：抗癫痫类6（2.48％）力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯卡马西平（酰胺咪嗪）丙戊酸纳排毒养颜胶囊及洛伐他汀等10：抗糖尿病类4（1.65％）6：性激素类11(4.55%)达美康优降糖降糖灵（苯乙双胍）口服避孕药黄体酮康力龙11：抗生素类3（1.24％）司坦唑醇）甲基睾丸酮氯霉素罗红霉素酮康唑肝毒性药物细胞结构破坏细胞膜破坏、膜流动性下降胆盐摄取下降谷胱甘肽合成下降肝细胞发病基础中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制特异体质性：不可预测，非剂量依赖，不可复制分为：过敏（免疫）性:多伴过敏症状(1～8周,甚至停药后3～4周出现)代谢性:与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）药物性肝损害机制（一）免疫特异质临床依据：（1）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、药物相关非器官特异性的自身抗体阳性（3）肝组织学有嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等试图针对某药物/药物代谢产物寻找其相应特异抗体或致敏T细胞，多未获结果，可能未知半抗原/药物代谢中间产物仅短暂存在（二）代谢特异质：药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积多数给药时间较长出现,不伴过敏症药物代谢酶一直是研究的重要靶点1.药物或其代谢产物直接损伤肝脏。2.特异体质性或免疫介导肝损伤。•过敏反应•自身免疫性肝炎•遗传代谢缺陷发病机制脂溶性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄原形分子量≤300第三相反应（转运反应）转运蛋白药物药物肝内代谢药物进入肝细胞损害细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化共价结合蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒（第二相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶稳定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏死凋亡重症肝炎半抗原T淋巴细胞直接肝损害特发性肝损害转运反应（第三相反应）分类典型表现肝炎样改变急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症以碎屑样坏死为特征融合坏死带状坏死、多小叶坏死胆汁淤积急性（有或无胆管病变）、慢性脂肪变性巨泡型、微泡型、混合性肉芽肿纤维化或肝硬化血管病变Budd-chari综合症、肝内肝静脉硬化症肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症新生物肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌血管肉瘤其他毛玻璃样肝细胞、色素沉着病理改变DILI病理半定量评分系统（DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem，DILI–PSS）脂肪变性（0-3）大泡性1微泡性2胆汁淤积（0-1）1炎症（0-4）细胞凋亡1嗜酸性粒细胞浸润2肉芽肿1铁沉积（0-1）1DILI–PSS分数5个可信度8-9明确7高度可能5-6很可能3-4可能1-2不太可能胡锡琪.药物性肝炎组织病理学评分探讨.肝脏，2010(5)：317-319胡锡琪.药物性肝损伤组织病理学评分探讨;中华肝脏病杂志2002(3),176-178前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤药物性肝损伤的临床表现全身表现有关药物过敏反应发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统保泰松、苯妥英骨髓损伤再生障碍性贫血血小板减少症溶血性贫血肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素药物性肝损伤的临床表现药物性肝损害类型---根据临床分型肝炎型：主要表现为肝细胞变性、坏死、门脉区炎症细胞浸润，血清转氨酶明显升高。大多数停药后上述变化在短期内消失，也有少数可出现门脉区纤维化、坏死后肝硬化、急性肝萎缩。胆汁郁滞型：主要表现为毛细胆管扩张和胆栓，肝细胞内有胆汁沉着，血清内结合型胆红素、碱性磷酸酶、胆固醇及转氨酶均升高。混合型：兼有两者改变。1、药物治疗与症状出现的时间关系（1）初次治疗5-90天；后续治疗1-15天（2）初次治疗5天或90天；后续治疗15天（3）停药时间≤15天2、病程特点（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50%（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50%（3）持续用药ALT下降水平不确定3、危险因素（1）饮酒或妊娠（2）无饮酒及妊娠（3）年龄≥55岁（4）年龄＜55岁4、伴随用药（1）伴随用药与发病时间符合（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）+2+1+1+3+20+10+10-1-2-3指标5、除外其他非药物因素6个主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病（AST/ALT≥2）;近期高血压病或心脏病发作史。其他因素：潜在其他疾病；CMV、EBV或HSV感染（1）除外以上所有因素（2）可除外4~5个因素（3）可除外1~4个因素（4）高度可能为非药物因素6、药物肝毒性的已知情况（1）在说明书中已注明（2）曾有报道但未在说明书中注明（3）无相关报告7、再用药反应（1）阳性（单纯用药后ALT升高＞2倍正常值）（2）可疑阳性（ALT＞2倍正常值，但同时伴有其他因素）（3）阴性（ALT升高＜2倍正常值）（4）未再用药+2+1-2-3+2+10+2+1-208，高度可能；6~8,可能性大；3~5,可能；1~2，不大可能；≤0,可除外指标评分药物性肝炎诊断标准(2004DDWJapan)判断标准:8:非常可能；6~8：很可能；3~5：可能；1~2：不象；≤0：无关。全身表现有关药物过敏反应发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统保泰松、苯妥英骨髓损伤再生障碍性贫血血小板减少症溶血性贫血肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素急性药物性肝损伤全身表现约90%4周内发病，以重型4周后多，平均潜伏期81天。瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。临床表现无症状性的肝酶轻度增高急性、慢性肝损（肝细胞型/胆汁淤积型/混合型）大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亚急性肝功能衰竭肝硬化肝脏血管病变肝脏良恶性肿瘤我院收治DILI临床特征:本组病例的症状：有乏力(85.5%)、纳差、恶心(80.6%)、呕吐(61.6%)、身目黄染(67.7%)、发热(22.6%)、腹泻(11.9%)及皮肤搔痒(11.6%)等体征：黄疸(67.7%)、肝肿大(33.5%)及皮疹(11.9%)实验室检查表现为肝功能异常，与普通病毒性肝炎相比无特异性，如忽略了用药史，易被误诊为原因不明病毒性肝炎。但实验室检查中肝功能除ALT、AST，TB、DB上升及PTA下降外，此组病例显示GGT异常高达90.91％，ALP异常达77.69％，两者同时异常达74.79％；还有71例（29.34％）经治疗后ALT、AST、TB、DB及PTA均恢复正常但GGT或ALP仍异常。故临床上肝病病人应常规检查GGT及ALP并动态观察其变化，结合有无用药史以排除药物性肝病。、此外肝功能异常的特点：大部分ALT、AST及TB上升呈重度升高，而GGT及ALP多数呈中度升高。242例药物性肝病ALTASTGGTALP检测结果（单位：U/L）80~120121~400400（其中1000）_____________