药物排泄

第六章药物排泄药剂教研室排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程；与生物转化统称药物消除；与药效、药效持续时间以及毒副作用等密切相关。排泄速度血药浓度，药效或无效排泄速度血药浓度，药效或中毒排泄(excretion)人体的排泄途径：肾脏排泄：代谢产物、原药胆汁排泄：胆汁分泌肠道粪便排出乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄。排泄(excretion)肝细胞毛细胆管药物血液全身肝脏药物排泄肾脏药物排泄代谢物肾脏的功能：排泄功能：由肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。内分泌功能：肾脏能分泌多种激素。肾排泄的重要意义：排泄的代谢终产物种类多，数量大调节机体的酸碱平衡调节机体的水、盐平衡维持内环境稳态第一节药物的肾排泄肾脏的形态肾脏的外形似蚕豆，分为上下两端、内外两侧缘和前后两面。肾脏的内侧缘中部凹陷，有输尿管、肾血管、神经及淋巴管出入，称为肾门。肾门向肾内延续为由肾实质围成的肾窦，窦内含有肾动脉及肾静脉的主要分支、肾小盏、肾大盏、肾盂和脂肪组织等。从肾脏的冠状切面看，肾脏的表面有被膜包绕，下层为肾实质。肾脏的分层结构肾为实质器官。外层为皮质，厚度为1cm，该层富有血管和肾小球，颜色较髓质深，为红褐色。皮质的深层为髓质，占整个肾实质的2/3，该层血管较少，致密而有条纹。髓质是由8～18个肾锥体组成，伸向肾窦部分称为肾乳头，肾乳头上有10～25个小孔，开口于肾小盏。肾锥体另一侧向皮质伸出许多放射状条纹，称髓放线。皮质嵌入锥体之间部分为肾柱。每1～2个肾乳头被一个漏斗状的肾小盏包绕，2～3个肾小盏合成肾盂，肾盂向下逐渐缩小，连续于输尿管。肾的结构特点肾单位肾小体肾小球肾小囊肾小管近曲小管髓袢降支升支粗段粗段细段细段远曲小管集合管肾单位皮质肾单位和近髓肾单位皮质肾单位近髓肾单位数目85%-90%10%-15%•入出动脉口径比2：11：1•出球小动脉形成的毛细血管全部在肾小管周围①肾小管周围②U形直小血管•功能尿生成尿浓缩、稀释皮质肾单位和近髓肾单位•球旁器有，肾素含量多几乎无肾血液循环特点肾血流量大:正常人安静时每分钟流经两肾的血液量相当于心输出量的20％－25％。两套毛细血管•肾小球毛细血管：血压高，有利于滤过•肾小管周围毛细血管：血压低，有利于重吸收肾排泄肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。肾排泄率＝滤过率+分泌率–重吸收率肾小管的重吸收药物肾小管分泌1.肾小球滤过2.肾小管分泌3.肾小管重吸收原尿=血浆的超滤液指血液流经肾小球毛细血管时,除蛋白质分子外血浆中其他成分通过滤过膜进入肾小囊腔形成原尿的过程一、肾小球的滤过作用原尿与血浆的区别——不含大分子蛋白质结构基础——滤过膜滤过膜=有孔内皮+基膜+裂孔膜①机械屏障选择分子量的大小分子量≤69000②电学屏障选择电荷（中性/正电荷）EFP=肾小管毛细血管血压-（血浆胶体渗透压+肾小囊内压）动力——有效滤过压肾小球毛细血管血压血浆胶体渗透压肾小囊内压1、动力：肾小球毛细血管血压2、阻力：血浆胶体渗透压肾小囊内压滤过平衡：有效滤过压下降到0一、肾小球滤过肾小球是毛细血管团滤过面积大：总面积1.6m2通透性高：毛细血管内皮极薄，有较大的微孔(直径6-10nm)血压较高：为加压过滤入球小动脉直径出球小动脉肾小球毛细血管内压力肾小囊内压力血浆胶体渗透压一、肾小球滤过结果：滤过速度快、量多：1/5血浆被滤过，每天滤过量可达180L，成为原尿。除血细胞和大分子蛋白质(分子量69000)外，血浆中未结合药物、水和小分子物质全部滤过进入肾小囊腔中。概念：单位时间内滤过的血浆容积；表示肾小球滤过作用的大小。肾小球滤过率(GFR)滤过的指标——肾小球滤过率/GFR(1)概念：单位时间（每分钟）内两肾生成的原尿量。GFR：125ml/min×24h=180L(2)滤过分数=GFR/肾血浆流量=125/660×100%=19%表明：经过肾脏的血浆有1/5由肾小球滤入肾小囊腔内，形成超滤液，其余4/5从出球小动脉流走。其测定采用菊粉。分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾。肾小球滤过率(GFR)的测定菊粉的清除率＝血浆肾小球滤过率所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。单位时间内滤过的血浆中菊粉量＝尿中菊粉的量Pin：血浆中菊粉浓度；Uin：尿中菊粉浓度；V：单位时间排出的尿量VUGFRPininininPVUGFR/)(菊粉清除率菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观指标，其平均数值有性别和动物种属差异。正常男性：GFR125ml/min正常女性：GFR较男性约低10%。以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。菊粉清除率(GFR)人两肾每天生成的原尿量达180L，而终尿仅为1500ml左右，这表明滤液中约99%的水被重吸收，只有约1%被排出体外。溶解于血浆中机体必需的成分、药物以及99%的水分将被重吸收回血液。代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。二、肾小管的重吸收重吸收机制药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值主动转运(内源性物质：维生素、电解质、糖及氨基酸)被动扩散(外源性物质：药物)重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非解离型药物重吸收程度大。取决于1、药物的脂溶性脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。例：磺胺类药物磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收长效磺胺2、尿的pH值和药物的pKa值尿液的pH约6.3，可在4.5～8.0变化。弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和药物的pKa。Henderson-Hasselbalch公式：弱酸：pKa–pH=lg([HA]/[A-])[A-]=[HA]10(pH-pKa)[A-]:弱酸离子浓度弱碱：pKa–pH=lg([B+]/[BOH])[B+]=[BOH]10(pKa-pH)[B+]：弱碱离子浓度pH，[A-]，重吸收；pKa≤2，完全解离，无重吸收pKa8（苯妥英），在尿pH下，基本不解离，清除率始终较低pKa在3~7.5，其肾清除率和尿液pH值密切相关。弱酸：弱碱：pH，[B+]，重吸收；pKa12（胍乙啶），在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，清除率较高pKa≤6（丙氧芬），在任何尿pH范围内均可被重吸收，清除率始终较低pKa在6~12，其肾清除率受尿液pH变化影响大。3、尿量小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管重吸收水分的力量。小管液中溶质浓度渗透压水的重吸收尿量如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。当尿量，肾小管腔中的药浓，重吸收对于被动吸收，转运速度与药浓成正比。3、尿量例1：应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药物的排泄，以达解毒的目的。原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收，因此提高了小管液中溶质浓度，引起尿量增多，这种利尿方式称渗透性利尿。故甘露醇可作为利尿药应用于临床。例2：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并用利尿药可缩短解毒时间。3、尿量三、肾小管主动分泌肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质，以及进入体内的某些物质从肾小管周围的组织液转运入管腔，称为分泌。分泌属主动转运:需载体参与需要能量逆浓度梯度转运竞争抑制饱和现象血浆蛋白结合率不影响速度有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄到尿中。此外，还有药泵蛋白转运。有机酸：阴离子分泌机制（磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类等）有机碱：阳离子分泌机制（有机胺类化合物）P－糖蛋白等药泵蛋白：促进药物向小管液中转运，增加药物排泄量三、肾小管主动分泌—机制四、肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）Clr：指单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积，即单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物全部清除排出。Clr：表示药物通过肾的排泄效率。单位：ml/min或L/h。Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中点时间的血药浓度。每分钟尿药排泄量=血浆药浓×肾清除率CdtdXruCl/四、肾清除率通过肾清除率可推测药物的排泄机制：设血浆中未结合药物的比例分数为fu，则药物肾小球滤过率为fu·GFRo若Clr=fu·GFR，仅有肾小球滤过o若Clrfu·GFR，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌重吸收o若Clrfu·GFR，除肾小球滤过外，还存在肾小管重吸收，或肾小管重吸收分泌第二节药物的胆汁排泄胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径；机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄；主动分泌的过程，所以要求必须能主动分泌，为极性物质，分子量(300～5000)。一、药物胆汁排泄的过程与特性过程：胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生分泌入毛细胆管汇入胆管流入胆囊贮存饭后向十二指肠分泌。胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向胆汁转运。特性：具分子量的阈值，分子量在300~5000范围内的药物，可从胆汁排泄。具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。原形药物胆汁排泄的形式葡萄糖醛酸结合物谷胱甘肽结合物被动转运(所占比重小)转运机制主动转运(至少有5个转运系统)胆汁的主动分泌Dubin-Johnson综合症：MRP2饱和现象逆浓度梯度转运竞争抑制代谢抑制剂的抑制三、肠肝循环1.概念：肠肝循环(enterohepaticcycle)是指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。肠肝循环：己烯雌酚、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。有肠肝循环的药物可在体内停留较长时间，可使有些药物的不良反应显著。例：非甾体抗炎药氟灭酸正常状态结扎胆管po,t1/2:7.5h5.1h溃疡发生率：＋－第三节药物的其他排泄途径一般，药物从乳汁排泄的总量2%。有些药物如红霉素、地西泮、卡马西平、磺胺异恶唑、巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大。注意：对婴儿产生毒副作用。一、药物从乳汁排泄o药物的浓度梯度血浆中游离药浓，转运o药物的脂溶性高脂溶性药物，转运o血浆与乳汁pH人乳pH6.8~7.3，某些弱碱性药物在乳汁中的浓度血浓o分子量分子量，转运影响因素：二、药物从唾液排出药物在唾液中的浓度血浆中游离药浓转运机制：被动扩散唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律(S/P0.3~0.9)，以药物唾液浓度代替血浓，研究药物动力学。三、药物从肺排泄一些分子量较小、沸点较低的物质如吸入麻醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼气排出。四、药物从汗腺排泄排泄机制：分子型的被动扩散药物或代谢产物：磺胺、盐类、苯甲酸等。第6章药物的排泄掌握药物肾排泄的机制，影响肾排泄的主要因素。掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响。熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特点；肠肝循环概念及对药物作用的影响。了解肾及肾单位的基本结构与功能，药物排泄的其他途径。小结1.名词解释肝肠循环：2.人体的排泄途径有()A肾脏B乳腺C脾脏D心脏E肺脏（答案ABE）习题第6章药物的排泄3.简述肾排泄的机理。4.药物（和其代谢物）最主要的排泄途径为（）。A、汗腺B、呼吸系统C、消化道D、肾（答案D）习题第6章药物的排泄