安全合理使用非甾体抗炎镇痛药

安全合理使用非甾体抗炎镇痛药宁波市第六医院药剂科马春芳疼痛认识过程公元前300年，埃及、印度等国认为疼痛是“魔鬼”是“惩罚”古希腊时代，疼痛是与愉快相反的一种情绪反应。19世纪，感觉神经心理学-疼痛与感觉有关20世纪，疼痛由感觉与情绪组成疼痛的定义疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答－国际疼痛协会1980年摘自：《InternationalAssociationforthestudyofpain》疼痛列入第五大生命指征2002年第十届国际疼痛大会上达成如下共识：正常人诞生时应为无痛状态，但是必须有痛觉，因此，有痛觉而又无疼痛被视为五大生命指征之一。即：呼吸血压脉搏体温无痛状态疼痛的生物学意义有利的一面，起警示作用。疼痛是机体对周围环境的保护性反应、防御性保护反射不利的一面，加重病情的发展剧烈疼痛可引起一系列机体功能紊乱持续性疼痛可导致情绪异常成为致病、致残、致死原因疼痛的影响生理层面:活动能力丧失疲劳体重改变社会层面:丧失工作和生活能力需要依靠社会医疗福利情绪:恐惧，焦虑愤怒忧郁，悲伤，自卑感心理：丧失信心疼痛性疾病骨骼及关节疾病•以关节疼痛最常见•类风湿、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风等•个体化治疗镇痛治为重要组成部分理想镇痛药的特征镇痛起效快适合各种不同程度的镇痛持续时间长毒性低无潜在滥用的可能依赖性低，不成瘾无远期毒性副作用出现的副作用可耐受便于检测世界卫生组织三阶梯止痛方案两大类镇痛药物比较NSAIDs传统镇痛药外周镇痛剂轻、中度缓解镇痛起效快、持续长口服胃、肾、心副作用无成瘾、无依赖阿片类药物中枢镇痛剂中、重度镇痛起效快、持续短肌注/外用、口服麻醉用药依赖性、耐药性、滥用、成瘾性非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)定义——是指一大类不含类固醇甾体结构而具有抗炎、止痛和解热作用的药物。非甾体抗炎药的发展历程1897年首次合成乙酰水杨酸，1899年注册商品名为“阿司匹林”1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素。1965年，吲哚美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市已有百余种上千品牌上市非甾体抗炎药使用概况生产量位于抗感染药后居第二位全球每天有3500万人使用NSAIDs使用NSAIDs的人群约20~25%出现副作用美国每年有20万例由于NSAIDs引起并发症，死亡率≥10%国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出,药物不良反应的25%是由NSAIDs引起NSAIDs药理作用机制NSAIDs—COX理论的最初认识花生四烯酸代谢细胞膜磷脂↓磷酯酶A2花生四烯酸↓环氧合酶(COX)抑制NSAIDCOX-1产生-----------前列腺素--------COX-2产生↙↘胃黏膜小肠肾血小板炎症部位巨噬细胞滑膜内皮常用非甾体抗炎药昔布类塞来昔布（西乐葆）......COX-2抑制剂水杨酸类阿斯匹林苯胺类(泰诺林/百服宁)非那西林吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸（扶他林）有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）传统NSAIDSNSAIDs吡唑酮类安近、保泰松其他尼美舒利20世纪90年代初认识COX-1生理性酶表达：胃肠肾脏血小板功能：维持胃肠粘膜完整性调节肾血流调节血小板功能COX-2病理性酶表达：巨噬纤维母软骨表皮和内皮细胞肠癌细胞基础状态低细胞因子或内毒素刺激十几倍增长COX-1与COX-2认识进展COX-1除了生理功能还参与炎症反应在肾脏分布在集合管、Henle袢、部分肾血管COX-2在胃肠、肾、心、肺、脑及生系等器官有表达参与组织复修，维持器官生理功能在肾脏分布在肾血管、髓质间质细胞和致密斑调节水电解质平衡保护肾小球功能参与肾脏发育非甾体抗炎药的分类COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等；COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林；NSAIDs的临床应用止痛解热软组织疾病和运动性损伤炎性疾病风湿性疾病心血管疾病肿瘤的预防NSAIDs不良反应国内43年文献分析1960-2002年国内医学期刊文献病例报道497篇参照国家食品药品监督管理局药物不良反应监测中心评判不良反应的指导原则进行筛选不良反应大多在用药3个月内发生不良反应以胃肠道损害最多,占57.8%,其次为皮肤及附件、呼吸系统、神经系统和肝脏的不良反应不良反应预后大多较好,98.3%(2048/2083)的患者可痊愈或好转,只有少部分患者留有后遗症或死亡一、胃肠道不良反应胃肠道损害的主要症状消化不良上腹疼痛恶心食欲减退胃肠道损害的主要病理改变粘膜炎症或糜烂（短期服用）－粘膜下出血溃疡（长期服用）胃肠道不良反应据美国的一份医学周刊报道-NSAIDs的消化道溃疡发生率约15%～30%-每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人-其中死亡16000人亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损-同时有24%的患者有明显的溃疡胃肠道不良反应服用NSAIDs者出现胃肠道症状和粘膜病变的比例与未服用者比较胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的5-15倍1,2严重胃肠道并发症的发生危险是未服用者的4倍3服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍不同的NSAIDs对胃肠道的危险Henry等对12种NSAIDs综合分析(metaanalysis)，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下,对胃肠道相对危险性系数布洛芬1.0萘普生7.0双氯芬酸2.3吲哚美辛8.0双氯尼酸3.5吡罗昔康9.0芬布芬3.5酮洛芬10.3阿司匹林4.8托美汀11.0舒林酸6.0阿扎丙宗11.7中国疼痛医学杂志2006,12(4),241~243NSAIDs的不良反应与多种因素有关与药品品种有关：大众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应,其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有299例死亡其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加,其上消化道出血的相对危险性-20～49岁1.0-50～59岁1.6-60～69岁3.1-70～79岁5.6中国疼痛医学杂志2006,12(4),241~243胃肠道出血所致死亡1/3与服用NSAIDs相关西班牙26所医院2001年资料，8010例严重胃肠道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%NSAIDs对小肠的损伤1.传统NSAIDs对胃部的损伤要明显大于对小肠的损伤2.传统NSAIDs通常会引起小肠狭窄3.停药后，引起的小肠损伤即消失4.小肠溃疡较胃溃疡更常见NSAIDs肠病并发症NSAID肠病：70%•70%有小肠出血•70%有蛋白流失肠病•偶见-狭窄临床结果贫血症低蛋白血症手术NSAIDs引起胃肠道损害的机制花生四烯酸传统的NSAIDs环氧化酶X{抗炎镇痛胃肠道损害肾毒性前列腺素维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛减轻NSAIDs胃肠道损害的措施正确诊断、严格掌握NSAIDs的适应症和禁忌症需长期治疗的，不宜使用复方制剂、宜选单一成分改进服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直位服用一旦发现NSAIDs致胃肠道溃疡出血及时停药减轻NSAIDs胃肠道损害的措施减少诱发胃肠道损害的因素，如酒、烟、含咖啡因的饮料、酸性饮料等预防溃疡复发Hp(+)者应采取清除Hp的治疗长期服用NSAIDs应采取预防性治疗减轻NSAIDs胃肠道损害的措施加用胃黏膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道损害质子泵抑制剂奥美拉唑40mg/qd共8wk,可使服用NSAID引起胃肠道溃疡的愈合率达95%H2受体拮抗剂雷尼替丁150mg,bid,其愈合率达53%米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保护作用，能减少NSAIDs对十二指肠的损害使用米索前列醇和双氯芬酸的复方制剂,可明显降低双氯芬酸的胃肠道毒副作用。减轻NSAIDs胃肠道损害的措施合理选用不良反应小的品种和剂型布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAID低50%,吡罗昔康比其他NSAID高50%。肠溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃肠副作用小应用副作用小的前体药物如洛索洛芬（吸收后转化成反式－羟基）、吡罗昔康的前药安吡昔康等。对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效减轻NSAIDs胃肠道损害的措施选用特异性COX-2抑制剂，如依托考昔、帕瑞昔布、塞来昔布---选用选择性（倾向性）COX-2抑制剂，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮选用一氧化氮释放型NSAIDs选用非NSAIDs类止痛药减少老年人群的药害爱尔兰药物咨询委员会与澳大利亚卫生部建议:骨关节炎宜首选扑热息痛类风湿性关节炎使用NSAID时首选布洛芬在无毒性的替代疗法出现之前,NSAIDs仅在十分必要时才以最小有效量使用,并尽可能以扑热息痛(非酸类NSAIDs)代替酸类NSAIDs二、NSAIDs的肝脏毒性治疗剂量下,NSAIDs能导致10%的患者出现轻度肝脏受损的生化异常据统计,在北欧国家NSAIDs所致的肝损害大约占全部药物性肝脏损害病例的9%之多。舒林酸双氯芬酸保泰松发生率较高,大约为6%~9%,且较严重[1]NSAIDs的肝脏损害—毒性反应少数几种NSAID类药物：阿司匹林、扑热息痛和贝诺酯,为内在肝脏毒性药物。导致肝脏损害的机理为直接毒性(对组织结构造成损伤而导致细胞代谢障碍)或间接毒性(对细胞代谢造成障碍而导致组织结构损伤)。肝损害的特点是发生率高、与剂量有关、潜伏期较短(数天至数周)，而且相对一致,其发生可以预测。NSAIDs的肝脏损害--特异体质反应多数NSAID类药物导致肝脏损害的机理为特异体质反应。导致肝脏损害的机理由于药物引起的超敏反应或个体对药物的代谢异常所致其特点是发生率低、与剂量无关、潜伏期较长(数周至数月)而且不固定,其发生不可预测。NSAID导致的肝细胞变性坏死的临床特征绝大部分NSAID导致急性肝损害。以肝细胞变性坏死为主者,临床上可能出现食欲减退、疲劳、恶心和不适等症状,严重者可出现黄疸,其致死率达10%以上。过量扑热息痛(1次15g以上)可引起大片肝坏死导致肝昏迷、腹水、凝血机制障碍甚至死亡。NSAID导致肝细胞变性坏死的生化特征生化改变与急性病毒性肝炎相似：ALT和AST升高达到3倍以内,但也可高达10到100倍以上,胆红素水平也有不同程度的升高,血清碱性磷酸酶(ALP)水平正常或轻度升高。NSAID导致胆管损害为主的临床特征黄疸和瘙痒症部分出现腹痛而酷似肝外胆管阻塞虽可发生长时间的黄疸,但很少引起死亡。渡过急性期的病人,一般可完全康复。NSAID导致胆管损害的生化特征ALP的升高为正常的3到10倍谷氨酰转肽酶或5-核苷酸