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PharmaceuticalProcessR&DBasics(IV)PharmaceuticalSalts&FinalForms药物成盐和结晶工艺研发基础1张霁博士药物研发首席科学官广东东阳光药业有限公司药物研究院2012-2-282无盐不成药,成盐往往是endgameofAPISunitinib(Sutent)苏尼替尼Pfizer2006Pazopanib(Votrient)帕唑帕尼)GSK2010HOOCCOOHOHHCl3无盐不成药,成盐往往是endgameofAPISitagliptin(Januvia)西他列汀)Merck2006Donepepzil(Aricept)多奈哌齐Eisai/Pfizer1996HClH3PO4H2O4一个著名的例子是雅培（Abbottlaboratories）开发的HIV蛋白酯酶抑制剂利托那韦（Ritonavir）利托那韦于1996年上市在上市18个月后发现在生产过程中，利托那韦沉淀形成一种新的晶型（晶型Ⅱ）晶型Ⅱ的溶解性比最初的晶型Ⅰ差，热力学上更稳定，因而影响制剂的溶出速率和生物利用度致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场，直到晶型的问题得到解决直接经济损失2.5亿美元另外几百万美元损失在重新开发中原设备无法使用,重新建造生产线!不同的晶型之间的转换在固态发生转换（Conversioninsolidstage）当晶体在粉碎过程中，由于受热、溶残等诸因素，造成部分晶形之间的转换，尤其是对熔点低的晶体。为什么要成盐及成盐(API)的好处251:ImprovingSolubility(改善溶解度)2:ImprovingStability(改善稳定性)3:ImprovingSeparation/Purification(改善分离和纯化)4:ImprovingBioavailability(提高生物利用度)5:ProtectionofIntellectualProperty(知识产权的保护)SaltsFormsasNewProductsofAlreadyApprovedMoleculesWheresaltorsolidweregenerated?A:手性拆分B:通过成盐(-NH,-NH2,-COOK,-COONa)油状液体可变为固体C:含氨基酸等两性分子(离子对)D:中间体的分离纯化简化中间体的分离纯化362a(X=Cl)and2b(X=Br)NNOFOFSOOHOABT-963(X=Cl)and(X=Br)NNOFOXFHOH2NFFNaNO2HCl1.SnCl22.NaOHH2NHNFFOBrBrOOHHOAcNNOBrBrFF3456IsolatedH2NHNFF.HCl4.HClsaltScheme1.Theoriginalapproachtodibromopyridazinone6.Yield:43%(3steps)Yield:88%Purity:97%3.EtOAcNNOFXXF12aor2bZhang,J.Morton,H.E.;Ji,J.TetrahedronLett.2006,47,8733-8735MultikilogramsynthesisofABT-963,SeeOrganicProcessResearch&Development,2006,10,512-517通过成盐:油状液体可变为固体7OOOMeEtO2CNO2OOOEtOOOOMeNO2+NONOchiralligandMg(OTf)2NMM5%Conversion:98%Selectivity:90%eeScreening:1.Effectofsolvent2.EffectofLewisAcid3.Effectofchiralligands4.EffectofBase5.EffectofMS-4AOOOMeNHEtO2COOOMeNHEtOOCABT-546BrCONBu2OOOMeNHO2CCONBu2OOOMeNEtO2CCONBu2*1/2(D)-tartaricacidK2CO3THF/H2ONaHCO3THF/H2ONaOHTHF/H2O/EtOH96%(threesteps)stepsstep1step2step399%99%99%Ji.J.;Barnes,D.;Zhang,J.;J.Am.Chem.Soc.1999,121,10215Ji.J.;Barnes,D.;Zhang,J.;J.Am.Chem.Soc.2002,124,13097手性拆分API实例-Voriconazole伏立康唑-Pfizer抗真菌药物8RacemicPair1(S)-10-Camphorsulfonicacid含氨基酸等两性分子API(离子对)实例9Gabapentin(加巴喷丁)Pfizer1993Pregabalin(普瑞巴林)Pfizer2004APIFinalForm,SaltandCrystal10NumberofAPISaltswithcounter-ion(API盐中的抗衡离子)Total(总数)Acidic(负离子)Basic(阳离子)(Percentage)820612(74.6%)208(25.4%)Organicacidorbase(涉及的有机酸碱)469Inorganicacidorbase(涉及的无机酸碱)912Total5521无盐不成药,成盐往往是endgameofAPIAPI成盐过程中常见的负离子(对应酸)11HClHBrH2SO4HOAcH3PO4HIHClfromTMSCl/MeOHHNO3OxalicAcid(草酸)TartaricAcid(酒石酸)TsOH(对甲苯磺酸)MsOH(甲磺酸)API成盐过程中常用的碱(如果是酸性的APIs)12Ksalts(KOH,K2CO3)Nasalts(NaOH,Na2CO3)Casalts[CaCl2,Ca(OAc)2]Mgsalts(MgCl2)Tromethamines(氨基丁三醇)salts2-aminoethanol(氨基乙醇)saltsLysinesalts(赖氨酸)Argininesalts(精氨酸)数十种API成盐制备的己知工艺程序131.PreparationofSaltsofBasicAPIs-用酸2.PreparationofSaltsofAcidicAPIs-用碱近十年API成盐中20种最常用酸的百分比分布14氢氯酸盐(48.3%)氢溴酸盐(5.9%)硫酸盐(5.9%)酒石酸盐(3.6%)马来酸盐(顺丁烯二酸盐)(3.6%)甲磺酸盐(3.2%)磷酸盐(2.6%)柠檬酸盐(2.5%)醋酸盐(2.5%)氢碘酸盐(1.4%)树酯酸盐(1.3%)硝酸盐(1.0%)乳酸盐(0.9%)近十年API成盐中15种最常用碱的百分比分布15钠盐(54%)钙盐(10%)钾盐(6%)镁盐(5%)赖氨酸盐(2%)氨基丁三醇盐(1%)16新药研发中成盐和最终晶型的选择第一阶段：结晶筛选评估以组合的方法是药物在不同的结晶条件（溶剂组成、过饱和度和结晶方法等）下产生尽可能多的固体形式第二阶段：毒性试验（ToxicityStudy）药物稳定性生物利用度工艺可开发性：重现性、稳定性、晶型颗粒度、杂质分布第三阶段：最终结晶选择通常选择热力学最稳定的晶型如果最稳定的晶型生物利用度不够，或者工艺上不太好开发，则可以选择一个亚稳态的晶型制剂的生产控制、稳定性、质量17结晶简介和特点结晶是一种历史悠久的分离和纯化技术。制药工艺离不开成盐结晶过程。特点：选择性高：只有同类分子或离子才能排列成晶体纯度高：通过结晶，溶液中大部分的杂质会留在母液中，再通过过滤、洗涤，可以得到高纯度的晶体设备简单，操作方便影响因素众多18结晶（Crystallization）结晶（Crystallization）从液相或气相生成形状一定、分子（或原子、离子）有规则排列的晶体现象结晶是每一个从事有机合成的科技人员必须掌握的一门基本技能结晶是一门科学，是一种艺术，也是一种实践结晶技术广泛应用于制药，在原料药的生产过程中一般都要利用结晶技术医药品种的85%，抗生素品种的95%是结晶产品其生产的最后一步关键操作是成盐和结晶操作1819成盐结晶过程基本程序1.试剂溶解,反应成盐(均相变非均相,一般水/醇为溶剂,加热)2.冷却(Cooling)3.反溶剂的加入(Anti-solvent)4.蒸馏浓缩5.pH值的改变6.成盐及分离(Saltingout)7.API精制-晶体(晶种)20晶体形成的基本工艺冷却结晶法：晶种的加入(0.5%to5%)在结晶法中，通过加入晶种，形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长加入反溶剂(anti-solvent)结晶法：晶种的加入在结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种，形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型的相同的对映异构体结晶的生长21原料药在结晶时应注意的问题根据溶解度选择好的溶剂，可以降低杂质提高纯度并能提高产品的一次性收率良好的驱动力可以控制晶体在溶剂中析出的速度和形态，有助于形成良好的晶型适当的搅拌能使晶体生长良好，要在大生产过程中不断摸索总结洗涤和打浆可以将产品表面的杂质去除，也可以带走部分结晶溶剂。不同的物料要选择不同的溶剂(Screening)22结晶方式的分类蒸发/蒸馏结晶:除去一定量溶剂冷却结晶（常用）使溶液冷却降温，成为过饱和溶液适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质沉淀结晶快速结晶，是反应结晶、盐析结晶（包括溶析）沉淀结晶的过饱和度往往是通过液流混合产生的，如加入第三组分包括沉淀剂、稀释剂、反应剂等改变溶液的组成从而产生过饱和度2223结晶：溶剂系统的选择低毒性安全、环保经济、易得沸点不宜太高，也不宜太低，易挥发除去溶残不与结晶体发生反应（化学反应或形成溶剂化物）2324应避免使用的溶剂溶剂副作用Et2O易燃、低bp(i-Pr)2O过氧化反应己烷放静电、神经毒性苯毒性氯仿诱变、环境污染ClCH2CH2Cl疑致癌物1,2-Dimethoxyethane致畸Ethyleneglycol毒性1,4-Dioxane疑致癌物2425结晶操作及工艺分批结晶结晶器的清洁加料到结晶器中产生过饱和度成核与晶体生长晶体的排除优点：生产出指定纯度、粒度分布及晶型的产品缺点：成本高，操作和产品质量稳定性差连续结晶特点：较好的使用劳动力设备寿命长多变的生产能力晶体粒度及分布可控较好的冷却与加热装置产品稳定并使损耗减少到最小方式：细晶消除产品粒度分级排料清母液溢流2526结晶过程及工艺过饱和溶液的形成晶核的生长晶体的生长•冷却•蒸发•盐析•化学反应•上述方法在工业生产上可单独使用，也可结合起来使用，以强化过饱和度而获得较多的晶体•晶核生长的速度与过饱和度及温度有关•实际情况是成核速度开始随温度升高而升高，达最大值后，温度继续升高，成核速度反而降低•结晶过程要求有适当的成核速度•成核速度过快，将导致生成细小的晶体，影响产品质量•过饱和度增加，一般所得晶体细小•温度的影响比较复杂，一般溶液快速冷却时，所得晶体较细，缓慢冷却常得到粗大颗粒•搅拌能促使成核，加速扩散，提高晶核成长的速度，但超过一定范围后，效果就不显著•加入晶种能控制晶体的形状、大小和均匀度2627影响晶体生长速度的因素搅拌加速晶体生长，加速晶核生长温度促使表面化学反应速度的提高，增加结晶速度杂质改变晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶体，改变晶体外形。因杂质吸附导致的晶体生长缓慢2728提高晶体质量的方法大小形状纯度•温度•晶核质量•搅拌等•过饱和度•溶剂体系杂质•母液中的杂质•结晶速度•晶体粒度及粒度分布•溶剂的选择用量•水分的控制收率2829晶型形成的影响因素（化学和工艺方面）化学成分分子的构象、构型分子内和分子间的作用力结晶溶剂（最重要的影响因素）晶种(媒人)温度降温速度搅拌养晶时间压力(析晶、压片时的压力