药物警戒快讯（总第79期）

药物警戒快讯（总第79期）内容提要美国FDA警告与TNF抑制剂相关的恶性肿瘤风险美国FDA警告艾塞那肽可导致肾功能改变美国通报利妥昔单抗致PML的新病例诺华公司修订麦考酚酸说明书警示贫血风险美国FDA警告与TNF抑制剂相关的恶性肿瘤风险美国食品药品管理局（FDA）曾于2008年6月发布早期安全性警示信息，提示肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂可能与儿童和青少年发生淋巴瘤或其他癌症的风险有关。该信息是基于30例儿童和青少年恶性肿瘤的病例报告,美国要求企业进一步提交相关病例。TNF抑制剂用于治疗免疫系统疾病。目前，美国上市的TNF抑制剂包括:Remicade（infliximab/英夫利西单抗）、Enbrel（etancercept/依那西普）、Humira（adalimumab/阿达木单抗）、Cimzia（certolizumabpegol）和Simponi（golimumab）。其中，Remicade经批准用于治疗儿童克罗恩病，Enbrel和Humira被批准用于治疗幼年特发性关节炎。Cimzia（2008年上市）和Simponi（2009年上市）未批准用于儿童。近期，FDA完成了对48例儿童或青少年恶性肿瘤病例的分析。48例病例中，约一半为淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其他包括白血病、黑色素瘤、实体器官癌。一些儿童罕见的肿瘤（如平滑肌肉瘤、肝恶性肿瘤和肾细胞癌）也有报道。48例病例中，11例死亡，死亡原因包括：肝脾T-细胞淋巴瘤（9例）、T-细胞淋巴瘤（1例）和败血症（1例）。FDA分析表明，与Remicade相关的恶性肿瘤报告率比淋巴瘤和所有肿瘤的背景发生率高，Enbrel报告率也高于淋巴瘤的背景发生率，但与所有恶性肿瘤的背景发生率接近。Humira和Cimzia的恶性肿瘤报告率没有计算，因为儿科的使用量很小。Simponi当时没有被批准，因此不在分析之列。由于恶性肿瘤事件的低报以及患者的暴露量无法准确统计，因此，不同TNF抑制剂的风险差异分析受到限制。48例患者中，大部分（88%）还使用了其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，这些药品的说明书中也有关于淋巴瘤风险升高的警告。尽管存在其他风险因素，TNF抑制剂在儿童和青少年中引起恶性肿瘤的风险仍不能忽视。FDA昀终的结论是：使用TNF抑制剂发生恶性肿瘤的风险升高。但是，由于癌症的发生相对罕见、使用TNF抑制剂的儿科患者有限以及合并治疗药的影响，FDA尚不能确定TNF抑制剂与恶性肿瘤之间的关联程度。目前，企业正在开展长期、观察性的上市后研究，有望获得新的数据。FDA也正在与企业合作，研究能够进一步明确该风险的方法。FDA以问答形式对TNF抑制剂在儿童和青少年中引起恶性肿瘤的分析、评估情况进行了说明：1．计算癌症风险是以什么作为分母的？关于报告率的计算，所采用分母的是制药商估算的国内英夫利西单抗和依那西普的患者治疗年的数字。2003-2007年，英夫利西单抗在0-16岁患者中的用量为22,645治疗年，1998-2007年依那西普在0-17岁患者中的用量为26,800治疗年。针对不同的时间和年龄，报告率的分子分别为国内15例儿科使用英夫利西单抗引起恶性肿瘤和6例儿童使用依那西普引起恶性肿瘤的病例。然而，不同TNF抑制剂导致恶性肿瘤的报告率无法直接进行比较，因为大部分的药品处方都用于罹患不同疾病且治疗情况各异的患者。例如，主要用于儿童的英夫利西单抗被用来治疗炎症性肠道疾病（IBD），而大多数依那西普都被用于治疗幼年特发性关节炎（JIA）。计算报告率时，患者年龄和时间截止点都不相同。到目前为止，FDA掌握的肠外治疗数据所基于的使用人群非常有限。2．历时多少年收到了48例恶性肿瘤报告？具体是什么类型的恶性肿瘤以及各类肿瘤的病例分别是多少？自2001年至2008年的八年多时间里，FDA共收到了48例儿童恶性肿瘤病例（参见表1）。需要注意的是，10例肝脾T细胞淋巴瘤儿童病例是出现在IBD患者当中，这些患者还服用了6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤。表12001-2008年FDA接到的报告中儿童恶性肿瘤类型恶性肿瘤类型病例数量恶性肿瘤类型病例数量肝脾T细胞淋巴瘤10肾细胞癌1非霍奇金氏淋巴癌7肝癌1霍奇金氏淋巴癌6转移性肝细胞癌1白血病6恶性肥大细胞增生病1恶性黑素瘤3神经母细胞瘤1甲状腺癌3结直肠癌1基底细胞癌1卵黄囊瘤1淋巴瘤和急性骨髓系白血病1脊髓发育不良1平滑肌内瘤1膀胱癌1肾胚细胞瘤1总计483．在IBD和JIA儿童患者中有多少癌症病例？在同时使用了6-巯基嘌呤（很少用于治疗风湿症病）的儿童中有多少病例？表2中显示了在其适应症范围内使用TNF抑制剂出现恶性肿瘤的病例数量。所报告的13例病例（包括11例克罗恩病和2例溃疡性结肠炎）中还同时使用了6-巯基嘌呤。表2不同适应症恶性肿瘤病例数量接受TNF抑制剂治疗的适应症病例数量强直性脊柱炎3克罗恩病21宫内暴露于药物2幼年特发性关节炎15银屑病关节炎1结节病1溃疡性结肠炎4未知疾病14．有多少JIA儿童患者使用了TNF抑制剂？在2008年2月接受英夫利西单抗治疗的0-18岁儿童患者估计有14,837名；2007年12月接受依那西普治疗的0-17岁儿童患者有9,200名；2006-2007年接受为期两年的阿达木单抗治疗的0-16儿童患者为2,636名。5．在JIA儿童患者中发生恶性肿瘤的背景情况是怎样的？在使用了甲氨蝶呤的JIA儿童患者中呢？JIA儿童患者罹患恶性肿瘤的背景情况还不清楚，尚不确定JIA儿童患者是否会增加发生恶性肿瘤的风险，相对于在类风湿性关节炎（RA）成人患者中会增加淋巴瘤的风险数据，有关儿童患者的数据更加有限。此外，由于病例对照研究和队列研究中多种偏倚的存在，也难以从流行病学研究中估计出成人或儿童发生这一潜在风险的严重程度。6．通过与普通人群背景发生率的比较，将有关英夫利西单抗和依那西普的报告率做了比对。能否计算这些比率的置信区间？我们提供了发生率的点估计，但没有置信区间。计算置信区间能反映数据的精确度，但由于不良事件报告系统的局限性，尤其是不知道低报的程度，因此还无法统计置信区间。7．FDA通报中是仅包括美国的病例，还是也包括了境外的病例？FDA所通报的48例病例中包括了32例美国国内的病例和16例境外的病例。8．在报告的病例中，分别有多少例与依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗有关？接到的报告中有31例关于儿童服用英夫利西单抗发生恶性肿瘤的报告，其中包括10例IBD患者罹患肝脾T细胞淋巴瘤病例；有15例关于儿童服用依那西普发生恶性肿瘤的报告；有2例关于阿达木单抗的报告。9．在20例风湿症病例中，分别有多少人使用了依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗？英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗用于治疗儿童风湿症而发生恶性肿瘤的病例分别为5例、14例和1例。10．不同JIA分型的患者数量是多少？（JIA不是RA，并在其基因亚型中有很大的差异）不良事件报告系统接到的自发报告中，没有通报这一方面的临床细节。11．恶性肿瘤是否与服用的剂量有关？从48例儿童恶性肿瘤病例来看，服用的剂量与恶性肿瘤之间没有关联。（美国FDA网站）美国FDA警告艾塞那肽可导致肾功能改变美国食品药品监督管理局（FDA）批准对艾塞那肽（Exenatide，商品名：Byetta/百泌达）的说明书进行修订，增加该药品引起肾功能改变（包括急性肾衰竭和肾功能不全）的上市后报告。艾塞那肽是一种肠降血糖素类似物，经批准作为饮食控制和运动疗法的辅助用药，用于成人Ⅱ型糖尿病的治疗。从2005年4月28日到2008年10月29日，FDA不良事件报告系统共收到78例有关患者使用艾塞那肽出现肾功能改变的报告。目前FDA已经完成对这些病例报告的评估，其中包括62例急性肾功能衰竭病例和16例肾功能不全病例。急性肾功能衰竭或肾功能不全的发生时间范围从用药后三天到用药后两年。患者的年龄跨度为23岁到83岁，平均年龄为60岁。在报告涉及的78名患者中，有些出现了恶心、呕吐和腹泻等反应，这些是艾塞那肽临床试验中昀常见的副作用。这些对患者肾功能改变可能起到了促进作用。大多数患者（74/78，95%）至少具备一种肾功能改变的风险因素，如心功能不全、高血压、胰腺炎、横纹肌溶解、尿路感染或同时合并使用了其他药物（如抗逆转录病毒药、降压药、利尿剂、非甾体抗炎药）。这些因素均可增加肾功能改变的风险。其中有42名患者（54%）出现了脱水的症状，例如腹泻或呕吐，这些是肾功能改变的已知风险因素，也是报告中使用艾塞那肽后发生的昀常见不良反应。在78名患者中有71名（91%）需要接受住院治疗，评估的病例中还包括4例死亡病例。18名患者接受了透析治疗，并有2名患者需要进行肾脏移植。在接受透析治疗的18名患者中，6名无肾功能改变的既往病史，2名曾有过肾功能改变的病史，其余10名情况不详。在78例报告中，有63名患者（80%）停用了艾塞那肽，其中39名（50%）在停药后症状有所好转。1名患者在重新服用艾塞那肽后再次出现了肾功能改变症状。值得注意的是，有14例病例中的患者有过慢性肾脏疾病史（包括4例慢性肾功能衰竭），尽管目前的处方信息中建议这些患者不宜使用艾塞那肽。自2005年4月至2008年9月，美国共开出660多万份艾塞那肽处方，因此，FDA认为收到的78例病例报告在所有使用该药物的患者中所占的比例很小。尽管如此，鉴于肾功能损害可能造成的严重后果，FDA要求对艾塞那肽说明书进行修订，内容包括：　　增加关于药品上市后引起急性肾衰竭和肾功能不全的病例报告，强调艾塞那肽不应用于严重肾损伤（肌酐清除率30ml/min）或终末期肾病患者；　　建议医护人员给中度肾损伤患者（肌酐清除率为30-50ml/min）起始用药时或剂量从5mcg增至10mcg时应谨慎；　　建议医护人员仔细观察患者是否出现肾功能障碍症状，若怀疑肾功能障碍可能是由艾塞那肽引起时，应评估是否需要继续用药。　　在患者用药指南中添加关于肾功能障碍的信息，以帮助患者了解使用艾塞那肽的受益和潜在风险。（美国FDA网站）美国通报利妥昔单抗致PML的新病例美国Genentech公司和BiogenIdec公司向医护人员发布信息，通报了有关利妥昔单抗（商品名：Rituxan/美罗华）导致进行性多灶性白质脑病（PML）的新病例。利妥昔单抗和甲氨蝶呤联用适用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂缺乏疗效的中至重度活动性类风湿关节炎（RA）的患者，可作为复发或难治性、低度或滤泡型、CD20蛋白阳性的B细胞非霍奇金氏淋巴瘤患者的单一治疗药，并且可以和CVP化疗合用，作为CD20蛋白阳性的滤泡型B细胞非霍奇金氏淋巴瘤的起始治疗等。PML是一种罕见的进行性脱髓鞘中枢神经系统疾病，常常会导致死亡或重度残疾。在HIV阳性患者、免疫抑制性癌症患者、接受器官移植患者和自身免疫疾病患者中都有关于PML的报告。当前还没有有效的预防或治疗PML的手段。目前已收到关于接受利妥昔单抗治疗的RA患者出现PML的第三例报告。这一病例涉及一名73岁、被诊断为血清阴性RA并且病程长达3年的女性患者。该患者在RA治疗期间或之前使用的药物有来氟米特、羟化氯喹和强的松，其他的医疗史包括高血压、甲状腺机能减退、骨质疏松症、复发性支气管炎和脑血管意外。2009年2月，她曾接受过一个疗程的利妥昔单抗治疗（1000mg，间隔2周服用1次），在用药后的4-6个月出现了感觉迟钝和共济失调。根据临床症状和核磁共振检查结果，并通过多聚酶链反应对脑脊髓液中JC病毒的检测，该名患者被诊断为PML。这是首例无肿瘤坏死因子抑制剂治疗史的RA患者使用利妥昔单抗后出现PML的报告。之前有2例RA患者使用利妥昔单抗后被确诊为PML的死亡病例，其中包括51岁和73岁的女性患者各一名。两名患者均存在发生PML的潜在风险因素，包括为治疗口咽部恶性肿瘤而接受了化疗和放射治疗，或在使用利妥昔单抗治疗之前和治疗期间长期患有淋巴细胞减少症。RA患者使用利妥昔单抗而发生PML的总体报告率较为罕见，大约10万名患者中有3例。但迄今的数据表明，接受利妥昔单抗治疗的R