药理1-78

※七抗病原微生物药（一）病原微生物基本知识自然界里，有许多肉眼不能直接看到的，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到的结构简单的微小生物，称为微生物。人体内微生物寄居在人身上的微生物约有200多种，其中有80种寄居在人们的口中。人的身体在某种意义上来说是一个各类车间俱全的微生物加工厂。我们的身体每年能产出1000亿至100万亿个微生物。在我们的肠子上，每一平方厘米的地方就聚居着达100亿个微生物；在皮肤上，每平方厘米的地方聚居着达1000万个微生物。同时，我们的牙齿、喉咙和食道则更是微生物泛滥的乐园，这些部位积聚的微生物要比皮肤表面高数千倍。此外，我们的身体上还寄居着无数的依靠食用死皮肤细胞为生的对人体健康无甚大碍的螨虫。还有很多寄生虫科学家们到现在还连它们的名字也叫不上来呢！微生物的种类包括：①非细胞型微生物：个体极微小，不具备细胞结构，必须在活细胞内才能增殖，具有DNA或RNA。如病毒。②原核细胞型微生物：仅有原始核质，无核膜和核仁与细胞浆分开，缺乏完整的细胞器。如细菌、支原体、立克次体、螺旋体和放线菌。③真核细胞型微生物：细胞核分化程度较高，有核仁、染色体，有核膜包绕与细胞浆分开，胞浆内有完整的细胞器，具有DNA和RNA。如真菌。1．细菌细菌是原核生物中一类具有细胞壁的单细胞微生物。细菌的形态是多种多样的，并随着生活环境的改变和菌龄的不同而变化，但一定种类的细菌在一定环境条件下，细菌有相对恒定的形态结构。其基本形态结构有球状、杆状和螺旋状三种，分别称为球菌、杆菌和螺形菌。细菌的染色与分类细菌通过染色，除了可清楚地观察到它的形态构造外，还可鉴别细菌的种类，因为不同细菌的染色性不同。目前最常用的细菌染色方法是革兰染色法，此染色法可将细菌分为革兰阳性菌和革兰阴性菌。细菌涂片经结晶紫初染，碘液媒染，酒精脱色，最后用沙黄或复红复染后，革兰阳性菌在显微镜下呈紫兰色，革兰阴性菌呈红色。常见细菌的革兰阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、破伤风杆菌、肉毒杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、结核杆菌、麻风杆菌等。常见的革兰阴性菌有：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、布氏杆菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、铜绿假单孢菌、霍乱弧菌、副霍乱弧菌等。金黄色葡萄球菌大肠杆菌弧形霍乱菌链球菌螺旋菌破伤风杆菌炭疽杆菌荧光假单胞菌的电镜照片2．病毒病毒体积微小、结构简单、仅含一种类型核酸（DNA或RNA）、只能在活细胞内复制。人类的传染病70％以上由病毒引起。根据病毒所含核酸类型的不同，可以将病毒分成DNA病毒和RNA病毒两大类。WHO正式确认冠状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体。但它非常独特，以前从未在人类身上发现，科学家将其命名为SARS病毒乙肝病毒（HBV）是一种DNA病毒，就像毒蛇分泌的某种毒液只会针对特定的身体部位起作用一样，乙肝病毒也只对肝脏“情有独衷”，在生物学上它是嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae）家族中的一员。这个家族中的病毒成员在哺乳动物和鸟类的身上也都有发现，它们的结构、基因序列和复制策略都非常相似，但是它们之间却不会互相交叉。除了对具体的器官具有特异性，它们对寄主也同样有“种族要求”，比如HBV就只对人和猩猩有易感性。病毒体主要由核酸和蛋白质组成，以核酸为核心，其外包绕一层蛋白蛋，被称为衣壳。核酸和衣壳组成核衣壳。如脊髓灰质炎病毒，就是一裸露的核衣壳。有些病毒在核衣壳外还有一层包膜，如流感病毒。3．支原体、立克次体、衣原体、螺旋体、真菌（1）支原体支原体是一类没有细胞壁的原核细胞微生物，介于细菌与立克次体之间，在形态上呈多形性。它广泛存在于人、动物体内，大多不致病。对人致病的主要有肺炎支原体，可引起原发性非典型肺炎。肺炎支原体（2）立克次体立克次体是一类严格细胞内寄生的原核细胞型微生物，介于细菌与病毒之间，其生物学性状与细菌类似。立克次体大多是人畜共患病原体，天然寄生在啮齿动物（如鼠）与节肢动物（虱、蚤、蜱、螨）体内，或为寄生宿主，或为贮存宿主，或同时为传播媒介，也可通过呼吸道或眼结膜使人受染，引起斑疹伤寒或恙虫热。（3）衣原体衣原体是介于立克次体和病毒之间的一类微生物，是一类严格细胞内寄生、具有独特发育周期的原核细胞型微生物。观察衣原体在宿主细胞内的生长繁殖，可见到两种不同的形态结构，一种小而致密，称为原体，原体是发育成熟的衣原体，具有高度传染性；另一种大而疏松，称为始体，始体是衣原体发育周期中的繁殖型，不具感染性。衣原体广泛寄生于人类、鸟类及哺乳动物，能引起人类疾病的有沙眼衣原体、肺炎衣原体及鹦鹉热衣原体，引起的疾病有沙眼、化脓性结膜炎、性病淋巴肉芽肿、肺炎及上呼吸道感染等。（4）螺旋体螺旋体是一类细长、柔软、富有弹性、弯曲成螺旋状、运动活泼的原核细胞型微生物。螺旋体在自然界和动物体内广泛存在，根据螺旋数目、大小及规则程度分为五个属，对人致病的有三个属。（5）真菌真菌是一种真核细胞型微生物，不含叶绿素，无根、茎、叶的分化。少数为单细胞，大多为多细胞，由丝状体和孢子组成。真菌种类繁多，有10余万种，大多对人体无害，甚至有益，仅少数引起人体致病。（二）抗病原微生物药物概述化学治疗（chemotherapy）是应用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗，简称化疗。化疗过程中所用药物称化疗药物，包括抗微生物（细菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、病毒等）药、抗寄生虫药和抗肿瘤药。化学治疗学定义：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药(anticancerdrug)Germanmedicalscientistknownforhispioneeringworkinhematology,immunology,andchemotherapyandforhisdiscoveryofthefirsteffectivetreatmentforsyphilis.HereceivedjointlywithÉlieMetchnikofftheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1908.Ehrlich,Paul欧立希1854-19151909年R.Ehrlich发现砷凡纳能治疗梅毒（606），开创了应用化学药物治疗传染病的新纪元。(1895-1964)Germanbacteriologistandpathologistwhowasawardedthe1939NobelPrizeforPhysiologyorMedicineforhisdiscovery(announcedin1932)oftheantibacterialeffectsofProntosil,thefirstofthesulfonamidedrugs.Domagk,Gerhard杜马克德国的杜马克发明第一个磺胺药百浪多息，标志着细菌性感染的化学治疗学的开始。1928年,苏格兰人福莱明(AlexanderFleming)发现在他度假时一种菌污染并杀死了他的葡萄球菌试验样品.虽然其他人也曾经遇到这种情况,但Fleming预见到这种菌可能会成为挽救生命的药物.1942青霉素从这种菌中分离出来并被首次用于治疗临床病人。其后HowardWalterFlorey和ErnstBorisChain发明了大量生产的方法,由此他们三人获得了1945年的诺贝尔奖.A.FlemingH.W.FloreyE.B.Chain宿主抗菌药病原体1.常用术语抗菌药:是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗生素:是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的某些代谢产物，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。抗菌谱:指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性:药物抑制或杀灭细菌的能力。最低抑菌浓度:药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。抑菌药是仅能抑制细菌生长和繁殖的药物称抑菌药，但不能杀灭细菌，如磺胺类和四环素类等。抗菌后效应:是指细菌短暂接触抗菌药后，抗菌药浓度降至最低抑菌浓度（MIC）以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。2.抗菌药物的作用机制（1）抑制细菌细胞壁合成：如-内酰胺类、杆菌肽、万古霉素、磷霉素（2）抑制蛋白质合成：如氨基苷类、四环素类、氯霉素、大环内酯类、克林霉素类（3）抑制细胞膜功能：如多粘菌素B和E、两性霉素B、制霉菌素、咪唑类抗真菌药（4）影响叶酸代谢：如磺胺类（5）抑制DNA合成：如喹诺酮类（6）抑制RNA合成：如利福平3.细菌的耐药性细菌耐药性（resistance，抗药性）的产生是微生物的一种天然抗生现象。分为固有耐药性（天然耐药性）与获得耐药性两种。本书所述均指获得耐药性，获得耐药性是由细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。产生的机制包括①产生灭活酶；②改变靶位结构；③增加代谢拮抗物；④改变通透性；⑤主动外排。（三）-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢霉素类及新型-内酰胺类药物，它们有共同的抗菌机制和耐药机制。β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制主要是与青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs）结合，抑制细菌细胞壁粘肽的合成，导致细菌胞壁缺损，菌体失去渗透屏障而膨胀、破裂。同时使细菌的自溶酶（autolysins）活化，从而使细菌发生裂解。属于繁殖期杀菌药，由于人类没有细胞壁，故对人毒性低。1．青霉素类（1）青霉素G【药理作用】药动学特点：口服不耐酸；脑膜炎症时脑脊液可达有效浓度；原形肾排泄，t1/2短，只有0.5h。为了延长作用，将其制成难溶制剂普鲁卡因青霉素或苄星青霉素，用于肌内注射。抗菌谱：敏感细菌主要是G+球菌（如链球菌、肺炎球菌）、G-球菌（如脑膜炎球菌）、G+杆菌（如白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌）、螺旋体。【临床应用】敏感G+菌、螺旋体感染，其中G+杆菌感染应加用相应的抗毒素。2.头孢菌素类第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等。第二代头孢菌素：头孢孟多、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢克洛等。第三代头孢菌素：头孢噻肟，头孢唑肟、头孢曲松、头孢他定等。第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗等。（四）大环内酯类及克林霉素1大环内酯类1）红霉素（erythromycin）【药理作用】抗菌谱与青霉素相似，对金黄色葡萄球菌（包括耐药菌）、表皮葡萄球菌、各组链球菌和革兰阳性杆菌等均有较强的抗菌作用。对部分革兰阴性菌，如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等高度敏感。对某些螺旋体、肺炎支原体和立克次体也有抗菌作用。抗菌机制是与敏感细菌的50S核糖体亚基可逆性结合，抑制细菌蛋白质合成。2克林霉素类林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）：抗菌谱和作用机制似红霉素，与红霉素有交叉耐药。吸收后广泛分布于组织和体液，包括骨组织及骨髓中，但不易透过血脑屏障。临床用于厌氧菌感染；也用于敏感革兰阳性菌引起的呼吸道、关节和软组织、骨组织、胆道等感染。克林霉素是金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药。（五）氨基苷类抗生素1．氨基苷类抗生素的共性：2）作用机制：与核糖体30S亚基结合，抑制蛋白质合成全过程。在细菌蛋白质合成起始阶段，抑制70S始动复合物形成；在肽链延伸阶段，导致错译密码，合成异常蛋白质；在终止阶段，阻止释放因子结合，阻止已合成蛋白质的释放。2．常用药物1）链霉素:对结核杆菌、鼠疫杆菌作用强，对铜绿假单孢菌无效。首选用于鼠疫和兔热病。是第一线抗结核病药。2）庆大霉素：对革兰阴性杆菌作用强，对铜绿假单孢菌有效，对结核杆菌无效。是氨基苷类药物中的首选药。用于严重革兰阴性杆菌感染、铜绿假单孢菌感染、心内膜炎（与羧苄西林合用）、革兰阴性杆菌混合感染、口服用于肠道感染和术前准备。（六）四环