药理学理论讲义

1第一章绪论一、基本概念1、药理学(pharmacology)是研究药物与机体(含病原体)相互作用及作用规律的学科。2、药效学(pharmacodynamics)研究药物对机体的作用及作用机制的学科。3、药动学(pharmcokinetics)研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律的学科。4、药物(drug)指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、诊断和治疗疾病的化学物质。5、药物、食物、毒物三者之间辨证关系。三者之间没有质的区别，只有使用的目的和量的不同。二、药理学的学科任务1、阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供依据2、研究开发新药，发现药物的新用途3、为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法四、理学的发展简史《神农本草经》收载药物365种；唐代《新修本草》为我国政府颁发的第一部药典，收载药物844种；明朝李时珍《本草纲目》全书52卷，190万字，收载药物1892种，药方11000条，图谱1162幅。出现生化药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学等新型学科分支。五、新药开发与研究新药：指我国未生产过的药品。已经生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。1、新药的来源（天然、半合成、全合成）2、新药开发与研究1）临床前研究2）临床研究Ⅰ期：在20-30例成年志愿者肾上进行初步的药理学及人体安全性试验。Ⅱ期：为随机双盲对照，主要是对新药的安全性及有效性作初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅲ期：上市前、试生产期间，扩大多中心试验，对新药安全性、有效性进行社会考察。Ⅳ期：上市后大范围的安全性和有效性评价，包括不良反应。3）上市后药物监测第二章药物代谢动力学(pharmcokinetics)一、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运1、被动转运(passivetransport)（1）简单扩散(simplediffusion)：离子障（iontrapping）：非离子型药物可以自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜一侧的现象。特点：1）弱酸性药物在酸性环境、弱碱性药物在碱性环境，解离少易转运；弱酸性药物在碱性环境、弱碱性药物在酸性环境，解离多难转运。2）当膜两侧PH不等时，弱酸性药物容易从酸侧进入到碱侧；弱碱性药物容易从碱侧进入到酸侧。3）当扩散达平衡时，弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧；弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。4）在生理PH范围，强酸、强碱及季铵盐都以离子形式存在，很难跨膜转运。Handerson-Hasselbalch公式：弱酸性药物：10PH-PKa=离子型/非离子型弱碱性药物：10PKa-PH=离子型/非离子型（2）滤过(filtration)2（3）易化扩散(facilitateddiffusion)2、主动转运(activetransport)3、膜动转运（cytosis）（1）胞饮(pinocytosis)（2）胞吞(exocytosis)（二）药物的吸收及影响因素1、吸收(absorption)：是指药物从用药部位进入血循环的过程。（1）口服（2）吸入（3）局部用药（4）舌下（5）注射2、影响因素（1）药品的理化性质（2）首过效应(first-pasteffect)：由于胃肠道消化酶及肝细胞的破坏作用使进入体循环的药量减少的现象。（3）吸收环境（三）药物的分布和影响因素1、分布(distribution)：是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。2、影响因素（1）与血浆蛋白结合（特点：竞争性和饱和性）。临床意义：因药物与血浆蛋白结合后不被转运、转化，在血中形成贮库，当游离药物浓度降低时，可从血浆蛋白上游离，故可延长药物作用的持续时间。当合用两种以上药物都与同一血浆蛋白结合时，置换现象可使各药游离型血药浓度增加，药效和毒性随之增强。（2）局部器官的血流量。（3）组织亲和力。（4）体液的PH和药物的解离度。（5）体内屏障。血脑屏障(blood-brainbarrier)：血-脑、血-脑脊液、脑-脑脊液三层屏障的总称。(护脑)胎盘屏障(placentalbarrier)：母体与胎儿之间的屏障。血眼屏障（blood-eyebarrier）：血液与眼之间的屏障。（四）药物代谢（生物转化）1、药物代谢（metabolism）：是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。主要代谢部位是肝脏。2、代谢步骤（1）第一相反应：氧化、还原、水解。（2）第二相反应：结合。3、药物转化的结果：1）活化；2）灭活；3）代谢产物保持母药活性，但强度改变；4）毒性物质。4、参与代谢的酶（1）肝药酶（drugenzyme）：存在于肝细胞微粒体内的以细胞色素P450酶系为主参与肝脏药物代谢转化酶的总称。特点：选择性低、催化活性有限、个体差异大、易受药物影响.（2）肝药酶诱导剂和抑制剂药酶诱导剂（drugenzymeinducingagent）：能使肝药酶的量和活性都增加的药物。（如苯巴比妥钠）药酶抑制剂（drugenzymeinhibitor）：能使肝药酶的量和活性都降低的药物。（如氯霉素）3（五）排泄(excretion)：是指药物从体内排出体外的过程。1、肾排泄（遵循离子障原理）2、胆汁排泄肠肝循环（hepatoenteralcirculation）：主要经胆汁排泄的药物，进入肠道后被重新吸收进入肝脏的过程。3、乳腺排泄4、其他（呼吸、粪便等）二、药代动力学基本概念（一）血药浓度-时间曲线的意义（二）给药途径和药-时曲线（三）生物利用度(thefractionofbioavailability,F)不同剂型的药物经肝脏首过消除后，进入体循环的相对量和速度。临床意义：生物利用度是评价药品制剂质量的一个重要指标。1.评价各种药物制剂的生物等效性2.评价药物的首过消除和作用强度3.指导临床合理用药4.查明药物无效或中毒的原因（四）表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)根据给药剂量和实测血药浓度推算药物在理论上占体液的体积。临床意义：1.推测药物的分布范围：Vd=5L左右，表示药物主要分布于血浆；Vd=10-20L，全身体液；Vd=40L，全身组织器官；Vd=100-200L，体内蓄积。2.推测药物的排泄速度：分布容积越大，排泄越慢；分布容积越小，排泄越快。3.推测达到某一血药浓度所需药物的剂量。D=C*Vd4.间接反映药物与血浆蛋白的结合情况。（五）半衰期(eliminationhalf-life,t1/2)：血浆药物浓度下降一半所需要的时间。临床意义：1.药物分类的依据。2.确定给药的时间间隔。3.预测血药浓度达稳态的时间。4.预测药物基本消除的时间。（六）一级动力学(one-ordereliminationkinetics)：体内药量以瞬时浓度为参比单位时间下降恒定比例。特点：1）半衰期恒定。2）是大多数药物在体内消除方式。3）时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。（七）零级动力学（zero-ordereliminationkinetics）：体内药量单位时间消除恒定的量。特点：1）半衰期不恒定2）是体内药物蓄积过多超出机体最大清除能力时的消除方式。3）时量曲线用普通坐标时为直线（八）房室模型(compartmentmodel)：为了研究药物在体内分布而理想化的数学模型。（九）清除率（clearance,CL）：单位时间有多少体积体液内的药物被彻底清除出体外。（十）多次用药和给药方案41、稳态浓度(steadystateplasmaconcentration,Css)：按一级动力学消除的药物，在恒速给药（等量等时间间隔）时，约经5个半衰期血药浓度达相对稳定状态，此时的浓度即稳态浓度（坪值、靶浓度）。临床意义：（1）调整给药剂量。（2）确定负荷剂量。（3）制定理想给药方案。2、负荷剂量(loadingdose)：一次给药使血药浓度立即达稳态的剂量。3、维持剂量(maintenancedose)：血药浓度达稳态后每天补充被机体消除的药量。4、个体化给药方案：设计理想治疗方案步骤：1）确定靶浓度2）根据人群药代参数估计病人CL和Vd。3）计算负荷量和维持量4）估计达稳态后测定血药浓度5）根据测的血药浓度计算CL和Vd6）根据需要，根据临床反应修正靶浓度。7）修正靶浓度后，再从第三步做起。第三章药效学(pharmacodynamics)一、药物的基本作用（一）药物作用与药理效应1、药物作用(drugaction)：药物与机体组织细胞间的初始作用。2、药理效应(pharmacologicaleffect)：是药物作用的结果，即药物引起机体机能的改变。药物作用的基本表现形式：（1）兴奋(excitation)：药物使机体原有的功能水平上调（如血压升高、心率加快等）。（2）抑制(inhibition)：药物使机体原有的功能水平下调（如心率减慢、腺体分泌减少等）。3、药物作用的选择性(selectivity)药物在适当剂量时，对机体的某些组织器官起作用，而对其他的组织器官很少起作用或不起作用的现象。临床意义：药物作用的选择性是药物分类和临床选择药物的依据。药物作用的选择性高，产生效应的器官少，作用的针对性强，使用范围窄，不良反应少；选择性低，则产生效应的器官多，作用针对性弱，使用范围宽，不良反应多。（二）治疗效果治疗作用(therapeuticaction)：符合用药目的，达到防治疾病效果的作用。（1）对因治疗(etiologicaltreatment)：用药的目的在于消除原发发病因素，彻底治愈疾病。（2）对症治疗(symptomatictreatment)：用药的目的在于缓解疾病的临床症状。疾病药物治疗原则：利大于弊，急则治标，缓则治本，标本兼治。（三）不良反应(adversereaction)：凡是与用药目的无关，并为病人带来痛苦和不适的反应。药源性疾病（drug-induceddisease）：药物引起的机体结构和功能的损害，同时伴有临床过程的疾病称药源性疾病。（1）副作用(sideeffect)：治疗量下出现的与用药目的无关的作用。原因：由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应做治疗目的时，其他效应就成为副作用或副反应。（2）毒性反应(toxiceffect)：由于用药剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。5有急性毒性；慢性毒性；特殊毒性：致突变(mulagenesis)、致畸(teratogenesis)及致癌(carcinogenesis)。（3）后遗效应(residualeffect)：停药后血药浓度下降到阈浓度以下时残存的药理效应。（4）停药反应(withdrawalreaction)：突然停药导致疾病复发甚至加剧的现象。（5）变态反应(allergicreaction)：药物引起的病理性（危害性）免疫应答反应。（6）特异质反应(idiosyncrasy)：由于遗传素质的不同引起的药物反应性的差异。二、药物作用的基本规律（一）量效关系(dose-effectrelationship)——量效曲线。1、量反应(gradedresponse)：药理效应的强弱用数量的增减来表示。（1）最小有效量(minimumeffectivedose)：即阈剂量，刚引起药理效应的药物剂量。（2）极量：药典上规定的临床使用药物的最大剂量（引起最大效应而不发生中毒的剂量）。（3）常用量：比阈剂量大,比极量小的剂量。一般情况下治疗量不应超过极量。（4）最小中毒量：刚引起轻度中毒的量。（5）耐量：机体所能耐受药物的最大剂量。（6）致死量：引起死亡的剂量。（7）ED50：是能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的剂量。2、质反应(all-or-noneresponseorquantalresponse)：药理效应强弱用有或无（阴性或阳性）表示。3、效能(efficacy)或最大效应(maximumeffect)：不断增加药物剂