药理学第十章2-心绞痛的药物治疗

心绞痛的药物治疗一、心绞痛的病理生理学机制心绞痛（anginapectoris）是冠状动脉粥样硬化性心脏病的常见症状，是由心肌急剧的、暂时性缺血、缺氧所导致的心前区剧痛症候群。基本矛盾：心肌对氧的需求急剧增高------冠状动脉供血不足1．供氧减少：冠状动脉粥样硬化导致狭窄、痉挛。2．耗氧增加：（1）心室壁张力（walltension）：与心室内压力（收缩期动脉血压）及心室容积成正比。（2）心肌收缩力（myocardialcontractility）（3）心率（heartrate）心脏的基础代谢水平、动作电位生成。3．心肌缺血的自身保护机制①冠脉重构②心肌缺血预适应③心肌顿抑和心肌冬眠（一）劳累性心绞痛主要由劳累、情绪激动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱发。休息或舌下含用硝酸甘油后迅速消失。包括：1．稳定型心绞痛2．初发型心绞痛3．恶化型心绞痛二、心绞痛的临床分型临床常将初发型、恶化型和自发性心绞痛称为不稳定型心绞痛。（二）自发性心绞痛心绞痛的发生与心肌氧需求无明显关系，与冠状动脉血流贮备量减少有关。疼痛程度较重，时间较长，不易为含用硝酸甘油所缓解。包括：1．卧位型心绞痛2．变异型心绞痛3．急性冠状动脉功能不全4．梗死后心绞痛（三）混合性心绞痛三、常用抗心绞痛药物（一）硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和戊四硝酯等，以硝酸甘油最常用。1.松弛平滑肌：释放NO→鸟苷酸环化酶（GC）++→cGMP含量↑，→cGMP依赖性蛋白激酶++细胞内[Ca2+]↓→肌球蛋白轻链去磷酸化→血管平滑肌松弛。2.抑制血小板聚集、粘附。硝酸甘油的基本作用及机制（nitroglycerin）1．降低心肌耗氧量：扩张静脉血管（最小有效量）和动脉血管（稍大剂量），降低了心脏前后负荷，降低心肌耗氧量。2．增加缺血区的血液灌注：选择性扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧支血管，而对阻力血管的舒张作用较弱。心内膜下区域、缺血区的血液灌注增加最为明显。3．保护缺血的心肌细胞：释放NO→内源性的PGI2、降钙素基因相关肽（CGRP）↑→保护心肌细胞缺血心肌的电稳定性↑→提高室颤阈↑→消除折返，改善房室传导心肌缺血合并症↓硝酸甘油抗心绞痛作用的原理药动学：首关效应强，生物利用度仅为8%。舌下含服，l～2分钟起效，持续20～30分钟，t1/2为2～4分钟。皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂。临床应用：防治各型心绞痛。静脉给药用于急性心肌梗死者。心衰。急性呼吸衰竭及肺动脉高压。不良反应：（1）血管舒张作用：面颊部皮肤潮红，搏动性头痛，升高眼内压，血压下降，心率加快。大剂量可出现直立性低血压及晕厥。剂量过大可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低；并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性，反而可使耗氧量增加而加重心绞痛发作。（2）超大剂量引起高铁血红蛋白血症。（3）耐受性：硝酸甘油长期大剂量应用常可导致耐受现象，不同硝酸酯类药物之间存在交叉耐受性，停药1～2周后耐受性可消失。①-SH消耗，硝酸甘油转化为NO发生障碍，有人称之为“血管耐受”。②为非血管机制，血管舒张导致交感活性增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，钠、水潴留。应避免大剂量给药和连续给药。（二）β肾上腺素受体阻断药普萘洛尔（propranolol）、阿普洛尔（alprenolol）、吲哚洛尔（pindolol）、索他洛尔（sotalol）、美托洛尔（metoprolol）、阿替洛尔（atenolol）、醋丁洛尔（aecbutolol）、纳多洛尔（nadololol）、噻吗洛尔（timolol）、艾司洛尔（esmolol）、拉贝洛尔（labetalol）等，其中普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔是临床上最为常用的抗心绞痛β受体阻断药。机制：1．降低心肌耗氧量：阻断β受体使心肌收缩力减弱、心肌纤维缩短速度减慢、心率减慢及血压降低，可明显减少心肌耗氧量。但它抑制心肌收缩力可增加心室容积，同时因收缩力减弱心室射血时间延长，导致心肌耗氧增加，但总效应仍是减少心肌耗氧量。2．改善心肌缺血区供血：由于减慢心率，心舒张期相对延长，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区，增加缺血区血液灌注量。3．改善心肌代谢：抑制脂肪分解，减少心肌游离脂肪酸含量；改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少耗氧；促进氧合血红蛋白结合氧的解离而增加组织供氧。临床应用：稳定型心绞痛疗效肯定，不稳定型心绞痛在无禁忌证时效果较好，变异型心绞痛不宜应用。因β受体阻断后使α受体作用占优势，易致冠脉痉挛，从而加重心肌缺血症状。不良反应及注意事项如下：1．心脏不良反应：主要为心脏功能抑制，可致心动过缓，房室传导阻滞，心功能不全者，低血压等。具有内在拟交感活性的药物影响较小。2．可诱发和加重哮喘：选择性的β1受体阻断药以及具有内在拟交感活性的药物相对安全。哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者禁用。3．停药反应：反跳现象，使心动过速、心绞痛加重，甚至出现室性心律失常、心肌梗死或猝死。应逐渐减量停药。（三）钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine）、维拉帕米（verapamil）、地尔硫卓（diltiazem）、普尼拉明（prenylamine）及哌克昔林（perhexiline）等。抗心绞痛作用机制：1．降低心肌耗氧量：钙通道阻滞药能使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降，心脏负荷减轻，从而使心肌耗氧减少。2．扩张冠状血管：输送血管、侧支血管、阻力血管均有扩张作用，特别是对处于痉挛状态的血管有显著的解除痉挛作用，从而增加缺血区的血液灌注。3．保护缺血心肌细胞：抑制外Ca2+内流．减轻缺血心肌细胞的Ca2+超负荷而保护心肌细胞，对急性心肌梗死者，能缩小梗死范围。4．抑制血小板聚集：不稳定型心绞痛与血小板粘附和聚集、冠状动脉血流减少有关，大多数急性心肌梗死也是由动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓突然阻塞冠状动脉所致。钙通道阻滞药阻滞Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。5.促进血管内皮细胞产生及释放内源性NO。钙通道阻滞药与β肾上腺素受体阻断药相比：①对变异型心绞痛者最为有效；②较少诱发心力衰竭；③可用于伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛者；④适用于伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者。临床应用：硝苯地平对变异型心绞痛的效果好；对稳定型心绞痛疗效不及普萘洛尔，可合用。硝苯地平对伴有房室传导阻滞的患者较安全；一般不易诱发心衰。但应注意其扩张外周血管的作用较强，可使血压过低；也可能因反射性心动过速而增加心肌梗死的发生。维拉帕米可用于稳定型和不稳定型心绞痛。较少引起低血压，适用于伴有心律失常的心绞痛患者。地尔硫卓作用强度介于硝苯地平和维拉帕米之间，主要用于变异型心绞痛，对不稳定型心绞痛疗效较好。（四）其他抗心绞痛药物1.钾通道激活剂：克罗卡林（cromakalim，色满卡林）、吡那地尔（pinacidil）和尼可地尔（nicorandil）。主要适用于变异型心绞痛，且不易产生耐受性。2.吗多明释放NO。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。3.丹参酮Ⅱ-A丹参酮Ⅱ-A是从丹参中提出的脂溶性抗心肌缺血有效成分，制成丹参酮Ⅱ-A磺酸钠后为水溶性，可注射给药。其抗缺血作用机制尚待进一步研究。临床应用丹参酮Ⅱ-A磺酸钠或总丹参酮治疗冠心病、心绞痛及急性心肌梗死。4.血管紧张素转化酶抑制剂ACEI可减少冠状血管对血管紧张素Ⅱ的反应，并阻止有害的心室重构。ACEI对心绞痛具有益的作用，但在血压正常的病人难以显示出来。如果冠脉的灌注压过降低，ACEI对心绞痛具有不利作用。四、抗心绞痛药物的合理用药美国心脏病学会介绍稳定型心绞痛的综合防治五要点如下：抗心绞痛药物和阿司匹林控制血压和β受体阻断药胆固醇和吸烟问题饮食疗法和糖尿病问题健康教育（一）各型心绞痛的选药1．预防心绞痛发作：硝酸甘油软膏皮肤贴敷；硝酸异山梨酯舌下含服或口服；美托洛尔、阿替洛尔等β受体阻断药口服；硝苯地平等钙通道阻滞药口服。以上药物可选择1～2种使用。2．心绞痛急性发作的控制：稳定型心绞痛急性发作，硝酸甘油舌下含服/硝酸异山梨酯舌下含服或口服。变异型心绞痛急性发作，首选钙通道阻滞药如硝苯地平。3．稳定性心绞痛的治疗：硝酸酯类、钙通道阻滞药、β受体阻断药可推迟心绞痛发作。慢性稳定性心绞痛的维持治疗可选长效硝酸酯类、钙通道阻滞药和β受体阻断药。β受体阻断药和钙通道阻滞药合并（如普萘洛尔和硝苯地平），两种不同的钙通道阻滞药合并(如硝苯地平和维拉帕米)，硝酸酯类、β受体阻滞药和钙通道阻滞药三种药物合并。在血压正常的病人，长效硝酸酯类可能合适。对高血压病人，选用一种缓释或长效钙通道阻滞药或β受体阻断药可发挥疗效；对有持续高血压、窦性心动过缓、房室结功能障碍者，可选缓释硝苯地平或长效二氢吡啶类。4．变异型心绞痛的治疗：宜选用钙通道阻滞药或硝酸酯类加钙通道阻滞药，不宜使用β受体阻断药。5．不稳定性心绞痛的治疗：阿司匹林，肝素，硝酸甘油和β受体阻断药，顽固性病人应加用钙通道阻滞药。（二）抗心绞痛药物的联合用药1．硝酸酯类加β肾上腺素受体阻断药：同时用有机硝酸酯类和β肾上腺素受体阻断药在治疗典型的劳累型心绞痛很有效。2．钙通道阻滞药加β肾上腺素受体阻断药：如心绞痛不能因一种β肾上腺素受体阻断药控制，加钙通道阻滞药有时能缓解心绞痛，特别是有冠脉痉挛时。3．钙通道阻滞药及硝酸酯类：联合用硝酸酯类和钙通道阻滞药对解除严重的劳累型和血管痉挛性心绞痛的效果超过单用任何一种药物。过度的血管舒张和血压下降，过度的心动过速。4，钙通道阻滞药加β肾上腺素受体阻断药加硝酸酯类作用硝酸酯类β受体阻断药硝酸酯类+β受体阻断药心率↑↓↓心肌收缩力↑↓-射血时间↓↑-左室舒张末压力↓↑-↓心脏容积↓↑-↓动脉压↓↓↓↓