药理学补充章节__肾素血管紧张素系统药理张慧

学习目的（教材P195~198、211）掌握血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药理作用、临床应用及不良反应。熟悉常用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的特点。了解肾素-血管紧张素系统、ACEI的化学结构与分类、ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的体内过程。肾素-血管紧张素系统药理Renin-angiotensinSystem参考教材P195~198、211内容提要1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）能阻止血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成，主要用于治疗高血压、充血性心衰和糖尿病性肾病，其主要不良反应是干咳和首剂低血压。2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗药选择性阻断AngⅡ和AT1结合，主要用于高血压的治疗，无干咳，不良反应较少。参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感神经、迷走神经体液调节:肾素-血管紧张素系统（RAAS）肾上腺素、去甲肾上腺素血管升压素（VP）血管内皮生成活性因子（NO,PGI2）激肽释放酶-激肽系统心房钠尿肽意义:1、肾素-血管紧张素系统（RAAS）调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。第一节肾素-血管紧张素系统一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。二、阻断RAS病理作用可从上述三个位点着手1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为AngⅠ；使用肾素抑制剂2.抑制血管紧张素转换酶以减少AngⅡ的产生；使用ACEI3.拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。使用AT1受体拮抗剂卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有30年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。第二节血管紧张素转化酶抑制药二、化学结构与分类（了解）ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：⑴巯基（－SH）结合：如卡托普利⑵羧基（－COOH）结合：如依那普利等⑶磷酸基（－POO）结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。盐酸贝那普利片三、作用机制：抑制血管紧张素转化酶（ACE）1.AngⅡ的生成↓：扩血管降压，抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管细胞肥大增生和重构。2.缓激肽的降解↓：缓激肽↑→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血小板聚集；抗心血管细胞肥大增生和重构作用三、作用机制：抑制血管紧张素转化酶（ACE）1.AngⅡ的生成↓：扩血管降压，抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管细胞肥大增生和重构。2.缓激肽的降解↓：缓激肽↑→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血小板聚集；抗心血管细胞肥大增生和重构作用四、药理作用1.扩血管、降压作用2.抗心血管病理性重构3.保护血管内皮细胞、保护心肌(1)减少内皮细胞形成内皮素,保护血管内皮细胞,逆转动脉硬化、高血压等引起的血管内皮损伤(2)减轻缺血心肌再灌注损伤,保护心肌对抗自由基的损伤,有抗心肌缺血与保护心肌的作用4.增加胰岛素敏感性卡托普利等能增加糖尿病、高血压病人对胰岛素的敏感性高血压充血性心衰（CHF）、心肌梗死治疗糖尿病性肾病和其他肾病五、临床应用1、高血压:降压的一线药.▲对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。▲轻中度高血压(单用)，合用利尿药增效，比单纯加量更有效.▲重症/顽固性高血压，合用利尿药/β-R阻断剂，长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。与其他降压药相比，优点如下：（1）明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物；（2）长期应用，不易引起电解质紊乱，脂质代谢障碍。且可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；（3）保护肾脏，抗蛋白尿作用。如：卡托普利（巯甲丙脯酸）、苯那普利能增加肾血流，改善肾功能。2．充血性心衰（CHF）、心肌梗死(1)血管扩张,使心脏前、后负荷减轻;(2)抗心肌缺血与保护心肌;(3)逆转心室和血管肥厚，明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物;(4)降低病死率,一般用药最少6个月;3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:(1)可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；(2)ACEI扩张肾出球小动脉，减轻蛋白尿作用保存缓激肽活性，保护肾小球(3)对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变，ACEI能加重损害原因：ACEI扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压，影响其肾功能。ACEI对肾脏的保护作用•扩张肾脏出球小动脉；•降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少蛋白尿；•抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬化；3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:(1)可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；(2)ACEI扩张肾出球小动脉，减轻蛋白尿作用保存缓激肽活性，保护肾小球(3)对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变，ACEI能加重损害原因：ACEI扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压，影响其肾功能。六、不良反应1.首剂低血压2.咳嗽：无痰干咳原因：缓激肽降解↓，使肺部缓激肽增多。诱生前列腺素增多，在肺部浓度增加。ACEI导致的干咳有时在服药数月后才出现。临床曾出现过服洛汀新的患者，5月后出现干咳，一开始并未想到ACEI，但对症治疗无效，最后停药后咳嗽迅速消失，证实其为ACEI所致。3.高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。4.低血糖:ACEI增强机体对胰岛素的敏感性,降低血糖。5.肾功能损害:(1)在肾动脉阻塞、肾动脉硬化病人，由于双侧肾血管有病变，肾血液灌注减少；ACEI扩张肾出球小动脉，进一步降低了肾灌注压，加重肾缺血，肾功能下降；(2)停药后常可恢复；6.育龄妇女慎用:(1)因可使胎儿畸形,妊娠高血压绝对禁用(2)可从乳汁分泌,哺乳妇女忌用;7.血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、舌和面部，偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关。8.含巯基药，如卡托普利可引起味觉异常、皮疹、白细胞缺乏症（多见于肾功能不良）等。七、常用ACEI卡托普利(captopril)第一个用于临床【药理作用】•直接抑制ACE的作用；•降压作用起效快，降压持续时间约8～12h。•使胰岛素敏感性增高；•含－SH,有自由基清除作用。【体内过程】口服吸收快,生物利用度为75%,宜在进餐前1h服用。T1/2为2h,在体内消除较快。【临床应用】•高血压（急性）：首选•充血性心力衰竭•心肌梗死•糖尿病性肾病：FDA唯一批准应用的ACEI。【不良反应】咳嗽。因含－SH，有青霉胺样反应（味觉障碍、皮疹、中性粒细胞减少）。特点：•作用比卡托普利强约10倍。•作用出现较缓慢,维持时间较长，达24h以上,每日给药1次•对（血糖和脂质）代谢影响很小.•常见不良反应为干咳、低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。不含巯基，无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减少。依那普利特点：•是前药，含有磷酸基。•对心脑ACE抑制作用强而持久,心脑分布多，对肾脏ACE抑制作用弱而短暂。•肝肾双通道排泄,在轻、中度肾功能不全者,连用10天不引起蓄积,故在肝或肾功能减退患者,一般不需要减量。•在乳汁中有分泌,哺乳妇女忌用。福辛普利(蒙诺)第三节血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻断药90年代，氯沙坦（losartan）第一个非肽类AT1受体拮抗药用于临床，缬沙坦、依白沙坦、坎地沙坦等。这类在受体水平阻断RAS，作用比ACEI更为专一，通过拮抗AngⅡ作用，产生类似ACEI的作用。AT1受体拮抗药和ACEI的比较：（1）AT1受体拮抗药能阻断糜酶旁路生成的AngⅡ（30%），故抗AngⅡ比ACEI更完全（2）AT1受体拮抗药不影响ACE，不产生与缓激肽有关的咳嗽及血管神经性水肿（3）缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的对心血管保护作用（4）AT1受体拮抗药与ACEI合用，对减轻心肌重构、降压、降低血浆醛固酮和NE，有良好的相加作用；不良反应没有增加，好于一药单用。氯沙坦（losartan）口服易吸收，生物利用度33%，主要在肝脏代谢，代谢物活性强。作用(1)选择性拮抗AT1受体（强AT2受体数万倍）,舒张血管，血压↓，效果相似依那普利。(2)醛固酮↓(3)逆转心血管重构(4)无转换酶抑制活性应用1.高血压：治疗高血压，耐受性好，被WHO推荐为一线药，与利尿药（氢氯噻嗪）合用，降压协同。2.充血性心衰不良反应：无干咳、血管神经性水肿，其他与ACEI相似。1.试述血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药理作用、临床应用及不良反应。2.与ACEI相比，AT1受体拮抗药有哪些优缺点？思考题