SFDA-关于按CTD格式开展技术审评的几点说明(2011-4-12)

关于按CTD格式开展技术审评的几点说明审评中心发布日期：20110412国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”，引起了药品注册申请人的广泛关注，部分申[1]请人已在积极准备按照CTD格式撰写化学药品注册申报资料。CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等项目的申报资料提交要求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和评价的逻辑思路。在该通知发布后，我中心也在积极准备按照CTD格式开展技术审评工作。目前，中心已正式启动了化学药品CTD格式（药学部分）申报和审评的试点工作，为推进CTD格式申报在我国的全面实施积累经验。现就试点阶段的有关事宜说明如下：一、中心鼓励注册申请人按照CTD格式提交申报资料，具体格式要求详见国食药监注[2010]387号文的附件。对于按CTD格式提交申报资料的注册申请，中心将根据国家局通知的要求单独按序进行审评，并向其申请人公开技术审评报告。二、对于采用《药品注册管理办法》附件2格式的仿制药申请，包括已受理和未受理的注册申请，建议申请人按照本通知附件的要求撰写药学研究主要信息汇总表并电子提交。该信息汇总表中的各项内容和数据应与申报资料保持一致。对于已受理的仿制药，如未采用CTD格式撰写申报资料，注册申请人也可以自行要求撤回，并按照CTD格式撰写申报资料后重新申报。三、试点阶段审评任务的管理序列为：仿制药申请将分为三个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表电子版；（3）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。其他注册分类的化学药品申报生产申请将分为两个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。四、申报资料无论采用CTD格式还是采用《药品注册管理办法》附件2格式，技术要求是一致的。申请人如选用《药品注册管理办法》附件2格式提交申报资料，亦请注意参照CTD格式的相关要求提供必要的研究信息和数据。五、中心将开通网上通道以方便申请人提交研究信息汇总表的电子版，提交方式和途径与质量标准等的电子提交相同；同时，中心对按照CTD格式提交申报资料的注册申请进行标记。附件：药学研究主要信息汇总表注：本信息汇总表与国食药监注[2010]387[2010]387[2010]387[2010]387号文中附件中的CTDCTDCTDCTD格式申报主要研究信息汇总表略有不同。本汇总表适用于已经按照《药品注册管理办法》附件2222提交申报资料的品种。为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要求重新整理研究信息并电子提交。仿制药药学研究主要信息汇总表原料药2.3.S.12.3.S.12.3.S.12.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。2.3.S.22.3.S.22.3.S.22.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）、地址以及生产场所的地址。2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图/反应方程式：此处可仅提供反应方程式，标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。注明信息来源的申报资料编号和页码。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。注明信息来源的申报资料编号和页码。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。注明信息来源的申报资料编号和页码。（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。2.3.S.2.3物料控制提供生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源////生产商信息、质量标准等）。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。并说明关键步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）。注明信息来源的申报资料编号和页码。其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）。注明信息来源的申报资料编号和页码。简要介绍工艺验证报告////方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、哪些是关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。2.3.S.2.6生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。注明信息来源的申报资料编号和页码。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量杂质性状等2.3.S.3.2.3.S.3.2.3.S.3.2.3.S.3.特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。简述结合合成路线以及各种结构确证手段对产品结构进行的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要简要说明。注明信息来源的申报资料编号和页码。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号。注明信息来源的申报资料编号和页码。（2）理化性质简述已研究的产品理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。如：多晶型的研究方法和结果：溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：粒度检查方法和控制要求：注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.3.2杂质此处重点提供有机杂质的信息，说明杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。此处可不提供无机杂质、残留溶剂的信息。有机杂质的情况示例如下：有机杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于特定杂质需说明如何进行的结构确证，提供必要的解析说明。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.42.3.S.42.3.S.42.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。注明信息来源的申报资料编号和页码。检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量2.3.S.4.2分析方法提供质量标准各项目具体检测方法。有关物质、残留溶剂、含量等如采用色谱方法，需列明色谱条件。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.4.3分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。示例如下：含量测定方法学验证总结项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.4.4批检验报告说明产品批检验情况，包括批号（明确是否连续生产）、批产量、检验项目、检验结果等信息。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.4.5质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，如和已上市产品进行了质量对比研究，简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.5对照品药典对照品：来源、批号。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.62.3.S.62.3.S.62.3.S.6包装材料和容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。说明是否提供了包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据（3）简述针对所选用包材进行的支持性研究注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7.7.7.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总结样品情况：（按下表填写）批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如，影响因素、加速或长期试验考察条件：（按下表填写）试验条件计划取样点已完成的取样点注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。说明是否提供了上述相关承诺，明确拟定贮存条件和有效期。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7.3稳定性数据按以下例表简述研究结果：考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定在0至18月考察期间，各时间点均符合规定有关物质HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势含量HPLC法，不少于98.0%在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势注明信息来源的申报资料编号和页码。制剂2.3.P.12.3.P.12.3.P.12.3.P.1剂型及产品组成(1)说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成份用量过量加入作用执行标准(2)如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。2.3.P.22.3.P.22.3.P.22.3.P.2产品开发简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。2.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药简述原料药和辅料的相容性试验结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。2.3.P.2.1.2辅料简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程简述处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与已上市对照药品的质量特性对比研究结果，并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。注明信息来源的申报资料编号和页码。以列表方式说明不同开发阶段（小试