药理学２

北京理工大学化工与环境学院马兵•药理学课程:理论课•教材:药理学第五版人民卫生出版社李端主编•参考书：林志彬，金有豫.医用药理学基础(第四版)世界图书出版社，2003.•外文参考书:Goodman&Gilman:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics9thed1995BertramG.Katzung：BasicandClinicalPharmacology8thed药理学课程的学习重点:•药理作用•作用原理•临床应用•主要不良反应•重要体内过程考试：百分制平时成绩30%（考勤10%，作业20%）期末成绩70%第一篇总论第一章绪言第二章药物效应动力学第三章药物代谢动力学第四章影响药效的因素及合理用药第一章绪言药物(drug)治疗、预防及诊断疾病的化学物质影响器官生理功能和/或细胞代谢活动的化学物质一、药理学的任务药理学(Pharmacology)：药物与机体相互作用规律药物机体药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄药物效应动力学Pharmacodynamics药效学药物对机体的作用，作用规律和机制(不良反应，适应症）药物代谢动力学Pharmacokinetics药动学机体对药物的处置体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）血药浓度随时间变化的规律学科性质是基础医学与临床医学之间的桥梁学科学习目的为临床合理用药提供理论依据•阐明药物作用、作用机制•充分发挥药物的疗效•新药的开发研制•探索机体生理、生化病理过程学科任务古埃及、苏美尔、巴比伦、印度1500BC,埃及,亚伯斯古医籍(Eberspapyrus)1500BC，印度草医学，100BC-100用梵语编撰草药方剂二、药理学的形成和发展“神农本草经”(ShengNong’sHerbalClassic)我国2700BC，草药方剂治病汉代(206BC~220)正式编撰“神农本草经”（大约公元一世纪成）载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄历代均有修订、增补，愈臻完善历27年,明末1578年完成52卷，190万字收药1892种插图1160幅药方11000条英、日、德、俄、法、拉丁7种文字“本草纲目”（CompendiumofMateriaMedica)李时珍1318世纪末生理学和化学发展为现代药理学发展奠定基础–法国生理学家FrancoisMagendie(1783-1855)研究哺乳动物生理学–1806年德国药剂师FredrickSurturner(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学14ClaudeBernard(1813-1878)证实箭毒（arrowpoison，curare）作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究RudolfBuchheim(1820-1879)：药物作用为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授15OswaldSchmiedeberg(1838-1921)德国药理学家，现代药理学创始人，提出一系列药理学概念；构效关系药物受体选择性毒性三、新药的药理学研究（一）新药的来源:（1）全合成的新型结构药物（2）对已知化合物进行结构改造（3）从天然物质中提取、分离得到的化合物（4）应用生物技术和基因重组方法制备（二）临床前研究药效学研究是指与该新药防治作用有关的主要药理学研究一般药理学研究是指对新药主要药效作用以外广泛药理作用研究药代动力学研究研究药物的吸收、分布、代谢和排泄新药毒理学研究全身用药毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验、药物依赖性试验。（三）临床研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床临床内容例数人Ⅰ初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。20-30健康志愿者Ⅱ随机双盲法对照临床试验。初步评价有效性，安全性。推荐临床给药剂量。200-300病人Ⅲ扩大的多中心临床试验。随机对照原则，进一步评价有效性和安全性300以上病人Ⅳ新药上市后监测。广泛使用条件下，考察疗效和不良反应。注意罕见不良反应。2000以上病人新药临床研究合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ProcessofDrugDevelopment第二章药物效应动力学Pharmacodynamics一药物的基本作用和效应1药物作用与药理效应药物作用：(Drugaction)指药物与机体细胞或分子间的初始作用。动因药理效应：(Pharmacologicaleffect）药物与机体作用的结果，是机体反应的表现。药理效应：兴奋(excitation,stimulation)、亢进(augmentation):原有功能水平的提高。抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)：原有功能水平的降低。2药物作用的选择性药物对不同脏器的不同影响。药物作用的选择性与药物结构特异性和剂量有关。选择性高的药物，药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，针对性不强，不良反应常较多。例：强心甙对心肌细胞的兴奋作用苯巴比妥对中枢的抑制作用3药物的直接作用和间接作用•直接作用药物直接对它所接触的器官、细胞产生的作用。•间接作用由于机体的整体性而产生的反射性或生理调节影响。例如去甲肾上腺素可以直接收缩血管，使血压升高，但对心率来说，可由升压反射而使之减慢。4药物作用的临床效果A治疗效果：简称疗效（therapeuticeffect）1)对因治疗(etiologicallytreatment):用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。2)对症治疗(symptomatictreatment):用药的目的是为了改善症状，或称治标。3)补充疗法或替代疗法(supplementtherapy/replacementtherapy)生理盐水、维生素、激素B不良反应：凡不符合用药目的，并给病人带来痛苦或不适的反应统称为不良反应。药源性疾病(druginduceddisease):较难恢复的严重的不良反应。1）副反应（sidereaction）：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。这是药物选择性低，作用范围广的结果。2）毒性反应（toxicreaction）：是指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也是应避免发生的不良反应。急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)3）后遗效应（residualeffect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月4）停药反应(withdrawalreaction)：突然停药后原有疾病的加重。也称反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高5）变态反应（allergicreaction；hypersensitivereaction）：又称过敏反应。是与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。•仅见于少数特异质病人•很小量即可引起6）继发反应（secondaryreaction)：由于药物治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾。如：二重感染机理D+PDP（半抗原）（全抗原）31药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用二药物的量效关系药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定的关系，我们称这种关系为量效关系(dose–effectrelationship)。1量反应和质反应量反应：药理效应的强弱是以连续增减的量变表示，即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示。质反应：在群体中某一效应的出现，以阳性反应的出现频率或百分率来表示。342量反应的量效曲线纵坐标：效应强度横坐标：药物的剂量或浓度图形：长尾s型，横坐标改为对数时，曲线为对称的s型。35剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度最小效应量(minimaleffectivedose)或最小浓度：药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应，又称阈浓度(thresholdconcentration)）最大效应：当效应增强到最大程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强。又称为效能（efficacy）效价强度(potency)：能引起等效反应的相对浓度或剂量。其数值越小则强度越大。（常用50％效应量）效价强度最大效应3质反应的量效曲线纵坐标：药物的某一反应在某一小样本群体中出现的频数横坐标：剂量图形：常态分布曲线如以累加频数或其百分数为纵坐标，则质反应的量效曲线为长尾s型。半数有效量或半数效应量：ED50（50%effectivedose）能使半数个体可以出现某一效应的剂量。半数致死量：LD50（50%lethaldeath）可以引起半数动物死亡的剂量。治疗指数：（therapeuticindex,TI）LD50/ED50,表示药物的安全性。TI＝LD50ED50LogD反应％ED50LD50AABB有效毒性药物的安全性SI安全系数SI=LD5ED95SafetyIndex安全范围药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离三药物的构效关系药理作用的特异性与药物的化学结构的关系。药理作用的特异性取决于药物进入体内的化学反应的专一性。决定化学反应专一性的是药物的化学结构。化学结构相同左旋体和右旋体药物的基本结构以外的侧链作用可能不同左旋体有效侧链的长度影响药物的作用结构相近引起相似的作用拟似药引起相反的作用拮抗药化学结构相同作用可能不同左旋体和右旋体左旋体有效氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑药物的基本结构以外的侧链侧链的长度巴比妥类，母核：巴比妥酸C5取代显效时间维持时间用途硫喷妥C2O被S取代iv.立即0.25hr静脉麻醉司可巴比妥双键0.25hr2-3hr抗惊厥镇静催眠异戊巴比妥长，有分支0.5hr3-6hr镇静催眠苯巴比妥苯环0.5－1hr3-6hr抗惊厥四药物的作用原理或机制1改变细胞周围环境的理化性质如：抗酸药中和胃酸，治疗溃疡病甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿2补充机体所缺乏的各种物质，参与或干扰细胞的代谢如：铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等抗代谢药5-氟尿嘧啶与尿嘧啶的结构相似，掺入DNA或RNA中干扰蛋白质合成，而发挥抗癌作用。3影响生理递质或激素如：影响递质的合成，摄取，释放，灭活4作用于一定的靶的►受体►离子通道►酶的活性►载体作用于受体酶活化或抑制离子通道调节转录离子通道开放无效应激动剂拮抗剂影响酶活性►酶抑制剂酶活性抑制►伪底物产生异常的代谢产物►前药产生活性的代谢产物影响载体影响递质的再摄取5基因治疗►反义寡核苷酸►基因转染和基因的替代五药物－受体的相互作用1受体（Receptor）的概念是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。能与受体特异结合的物质称为配体。基本特点：A受体都有内源性配体B具有识别特异性药物的或配体的能力。C药物—受体复合物可以引起生物效应，它们的结合类似锁与钥匙的特异性关系。2受体与药物的相互作用亲和力KD=DRDRKD药物受体复合物的解离常数，同时也表示引起最大效应一半时的药物的剂量1KD＝D＋RDRED＋RDR(1)KD=DRDR(2)RT=R＋D