26章 治疗慢性心功能不全药

第二十五章抗慢性心功能不全药三峡大学医学院药理陈超第一节概述慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailureCHF)，简称心衰，是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。临床上以组织血液灌流不足及肺循环和/或体循环淤血为主要特征的一种综合征。一、CHF时心肌的功能和结构变化（一）功能变化：CHF时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量均增加，同时收缩功能和舒张功能发生障碍。•1.收缩功能障碍：表现为心肌收缩性下降，伴有收缩成分减少；心肌细胞对能量的利用发生障碍。收缩功能障碍可用正性肌力药，如地高辛等治疗，以改善收缩功能。2.舒张功能障碍：主要是心室充盈异常，心室舒张受限、顺应性减低，左心室舒张末期容积（LVEDV）增高，易使肺循环淤血，引起呼吸困难甚至肺水肿，此即“舒张性心力衰竭”。舒张功能障碍可用-受体阻断药、ACEI、及钙拮抗药如氨氯地平等，他们能抑制心肌肥厚，提高心室顺应性而改善舒张功能。3.血流动力学参数的变化：CHF时血流动力学参数都有改变，如心输出量（CO）、射血分数（ejectionfraction,EF）、心脏指数（CI）均降低。同时左心室舒张末压（LVEDP）、右房压（RAP）和右室舒张末压（RVEDP）升高，且与病情严重程度相关。（二）结构变化1.心肌细胞的变化：CHF时，心肌C发生凋亡和坏死，致心肌C数量减少及丧失。此外，心肌C能量生成发生障碍，而加剧心肌C的丧失。2.心肌C外基质（ECM）的变化：ECM由胶原、纤维蛋白等所组成。CHF时，ECM各成分增多、堆积、胶原量增加，心肌组织纤维化，引起功能障碍。此外，血管紧张素II（AngII）、NE、内皮素（ET）等也有促进作用。3.心肌肥厚与心室重构：心肌在长期超负荷后，在神经体液因素及其他促生长物质影响下，可出现肥厚、心室重构。此时心脏重量增加，伴有心室形态结构的改变和功能减退，常称此过程为重构（构形重建remodeling）。二、CHF时神经内分泌变化：1.交感神经系统激活：2.肾素—血管紧张素—醛固酮系统（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS)激活：见图。3.精氨酸加压素（AVP）分泌增加：精氨酸加压素能促使外周血管收缩，其分泌增加可能参与了CHF晚期的发病过程。4.内皮素(endothelin,ET)：在CHF患者体内含量增多，ET具有强烈血管收缩及正性肌力作用，加之明显的促生长作用而引起心室重构肥厚。5.肿瘤坏死因子（TNF-）增多：TNF-是一种促进免疫与炎症反应的细胞因子，高浓度可引起发烧、恶液质及左室功能不良，还有负性肌力作用。CHF者血中TNF-浓度上升，能使心衰恶化。6.心房钠尿肽（ANP）：有排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻、重度患者血中含量增多，有利。但难以发挥作用。•7.PGI2：•也是重要的内源性血管扩张物质，CHF患者血中浓度增高，能减轻前后负荷，改善心泵血功能，有利。8.内皮细胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：能明显扩张血管，抗细胞生长，逆转心肌和血管壁重构。CHF时，体内释出NO减少。三、CHF时心肌细胞ß1-受体的密度下降：CHF患者心肌细胞的ß1-受体由占心肌肾上腺素受体的70~80%降为50%，即ß1-受体的下调，这是受体长期与较高浓度NA相接触的结果，也是使心肌免受过量Ca2+负荷之害的一种保护机制。传统的CHF药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化，如提高心排出量和心脏指数，降低左心室舒张末压等。现代治疗CHF的目标还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者的生存期，且能降低CHF者的病死率和改善预后。五、治疗CHF药物的分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药（1）血管紧张素I转化酶抑制药（ACE抑制药）：卡托普利、依那普利等。（2）血管紧张素II（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。2.利尿药：氢氯噻嗪、呋噻米等；3.-受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等。4.强心苷类药：地高辛等。5.治疗CHF的血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。•6.其他治疗CHF的药物：（1）非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。（2）钙拮抗药：氨氯地平等。第二节血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药临床研究证实，ACE抑制药不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后。•基础研究也证明，ACE抑制药能逆转左室肥厚，防止心室的重构（ventricularremodeling)等。一、血管紧张素I转化酶抑制药本类药物有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。[治疗CHF的作用机理]1.抑制AngI转化酶的活性：参见图24-2；2.对血流动力学的影响：*卡托普利降低全身血管阻力、左室充盈压和室壁肌张力，增加心排出量，改善心功能。*与其他血管扩张药不同的是久用仍有效。3.抑制心肌及血管的肥厚、增生：CHF是一种超负荷的心肌病，早、中期出现心肌重构肥厚，表现为肌细胞肥大，胞内收缩成分增多等，是代偿、适应阶段，功能上仍属正常。晚期是一进行性恶化过程，肌细胞继续肥大以至凋亡。成纤维细胞增殖，胶原增多，心脏出现纤维化，血管壁细胞增殖。同时伴有左心室形态结构的改变和心脏机械效能的减退而加剧心脏收缩及舒张功能障碍。由此可见心肌及血管的重构肥厚是CHF发病中的主要危险因子。用不影响血压的小量ACE抑制药已能有效的阻止或逆转心室重构肥厚，提高心肌及血管的顺应性。[逆转重构肥厚的机制]ACE抑制药逆转心室重构肥厚的机制与AngII的促生长作用及重构中原癌基因的参与有关。AngII可能通过多条通路发挥作用而引起心脏和血管的重构肥厚:（1）AngII的致肥厚作用：AngII升高血压的剂量就能引起心肌肥厚，增加细胞内DNA和RNA的含量及代谢转换，增加胞内蛋白质合成而导致心肌肥厚。这是原发的直接作用。（2）AngII促肥厚的主要信号转导：①AngII与G蛋白（Gq）偶联受体AT1结合后，Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）的量；IP3促肌质网释放Ca2+，后者使PKC由胞浆移至胞膜时被激活，PKC激活c-fos、c-myc而促进细胞生长。②AngII也经酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核内转录因子被激活而调节及促进细胞生长、增生；•③AngII还能激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，终使RNA多聚酶II磷酸化而得以调节细胞周期中重要的基因而促进细胞生长。（3）AngII与原癌基因：心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它们参与细胞生长、分化、增生与调控，也调节细胞内信号转导。实验发现，在部分结扎腹主动脉造成心肌肥厚的大鼠模型中，确见心肌细胞中原癌基因c-myc、c-fos转录增加，3小时达最高峰，随后心肌出现重构肥厚。结扎两周后心室重量约增加40%，细胞体积也增加。因此，心肌超负荷时原癌基因的激活是心室肥厚构型重建的始动因子。实验还发现，在心肌细胞培养液中加入AngII，能快速诱导c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表达。以上实验结果提示，AngII通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。AngIAngIIcaptoprilACE诱导原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表达心室肥厚构型重建ACE抑制药（卡托普利）减少AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚，因而对CHF的治疗能取得较好的效果。[临床应用]90年代前后几个大规模随机双盲的临床研究证明，ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改善生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。故现已广泛用于CHF的治疗，常与地高辛、利尿药合用，作为治疗CHF的基础药物。[举例]卡托普利的SAVE试验（1992），即存活与心室扩大试验：2231例心肌梗死3-16天后射血分数≤40%、无症状的左室功能不良者，分卡托普利组（1115例）和对照组（1116例）。结果卡托普利组病死228例（20%），对照组死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利组死于心血管病者降低21%，严重心衰发生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危险性低25%。证明卡托普利治疗CHF及心肌梗死后心衰均有良好疗效，能降低发病率与病死率。二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药沙坦类药物如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)及厄贝沙坦(irbesartan)。本类药物直接阻断AngII与其受体结合，因而发挥拮抗作用。它们不仅对ACE途径产生的AngII有拮抗作用，而且对非ACE途径（如食糜酶）产生的AngII也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生长作用，故能预防及逆转心血管的重构。本类药物抗CHF的作用与ACE抑制药相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本类药物不影响缓激肽途径。氯沙坦(losartan)[治疗CHF的临床研究]对氯沙坦进行的ELITE临床试验是一种前瞻性、随机、多中心、双盲试验，比较氯沙坦与卡托普利对722例65岁以上CHF患者的效果，患者属NYHAII级以上，射血分数＜40%，观察肾功能不良的发生率及各种原因引起的总死亡率和住院率。结果发现两药对肾功能的影响无明显差异。但氯沙坦组总病死率和住院率为9.4%，卡托普利组为13.2%，前者较后者低32%；各种原因引起的病死率，氯沙坦组比卡托普利组低约46%，因心衰而引起的住院率两者大约相等。•结论:氯沙坦对老年心衰患者的疗效较ACE抑制药为优，降低病死率明显，且不良反应较少。三、抗醛固酮药——螺内酯醛固酮除了保钠排钾外，还刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，后者被认为是醛固酮致心肌纤维化及心血管重构的重要原因。另外，它还可阻止心肌摄取NE，使之游离于血浆而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，并导致心肌肥厚、血管损害、内皮细胞功能不全，最终导致心肌间质纤维化而影响心功能。CHF时血中醛固酮浓度可升高20倍以上，大量的醛固酮有明显的促生长作用，特别是促进成纤维细胞增生，引起心房、心室、大血管的重构和纤维化，增加猝死的可能性和心衰时心律失常的发生，从而加速心衰的恶化。螺内酯为醛固酮的拮抗药，理应对CHF有治疗作用。临床研究证明，在标准治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化的发生，改善血流动力学和临床症状，效果相加。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低AngII水平和醛固酮的作用，即能进一步减少标准治疗的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳，是CHF药物治疗的又一进步。第三节利尿药[药理作用与用途]利尿药能促进钠、水排泄，减少体液量，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引起的肺水肿和外周水肿。对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者（1）宜iv大剂量呋噻米，连续iv的效果优于间歇给药；（2）留钾利尿药与其他利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平升高、增强利尿效果、防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化；（3）严重CHF伴腹水者，常与ACE抑制药及地高辛合用。第四节受体阻断药传统观念认为，受体阻断药具有负性肌力作用而禁用于CHF的治疗。自认识到CHF发病过程中交感神经活性增高及其促进CHF恶化的不良影响后，才注意到受体阻断药在CHF治疗中的意义。1975年F.Waagstein首次报道有效以后，经大规模临床试验证明，这类药物确能缓解症状、降低病死率，且不良反应少。从此，在CHF的治疗史上发生了重大变化。现在-受体阻断药已成为CHF的标准治疗药之一。常用于治疗CH