新版《中国非酒精性脂肪肝病诊疗指南》解读

新版《中国非酒精性脂肪肝病诊疗指南》解读前言随着肥胖和糖尿病的高发，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害了人体健康。非酒精性脂肪性肝病的命名和定义脂肪性肝病是临床常见的疾病之一，但很多人认识有误区，认为无所谓。实际肝脏是一个强大脂肪贮存库，它与高血脂，高血压，糖尿病等多种心脑血管疾病密切相关，因此，引起人们对脂肪性肝病高度重视和重新认识。2002年，美国肝病学会召开了脂肪性肝病的命名研讨会，根据组织学命名，将脂肪性肝病（FLD)分为脂肪肝和脂肪性肝炎；根据病因命名，将其分为酒精性和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。非酒精性脂肪性肝病的命名和定义非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由胰岛素抵抗、代谢紊乱、营养不良、药物、病毒、减重和遗传等多种因素所引起肝脂肪变，但是由胰岛素抵抗、代谢紊乱导致的脂肪肝已占多数。目前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）定义为：除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。即：是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。推荐意见的证据等级《指南》从循证医学的角度，将推荐意见的证据分为3个级别5个等次。其中，Ⅰ级证据最可靠，但《指南》中推荐治疗所具备的Ⅰ级证据很少，大多数是Ⅱ级证据，还有一部分是Ⅲ级证据。I随机对照试验II一1非随机对照试验II一2分组或病例对照分析研究II一3多时间系列，明显非对照实验III专家、权威的意见和经验，流行病学描述1流行病学《指南》主要内容234治疗对策5自然转归诊断策略监测与随访流行病学显示：普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中，2型糖尿病患病率28%～55%和高脂血症患者患病率为27%～92%。肥胖症患病率为60%～90%。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势。死因主要为动脉硬化性心血管疾病和肝硬化、恶性肿瘤，。NAFLD已成为21世纪全球重要的公共健康问题之一，严重威胁人体健康。NAFLD的危险因素：高脂肪、高热量膳食结构；多坐、少动的生活方式；胰岛素抵抗（IR）；高血压、血脂紊乱和2型糖尿病；肥胖症；自然转归NAFL10～20年肝硬化发生率0.6%～3%;NASH10～15年内肝硬化发生率15%～25%NASLD失代偿期肝硬化和肝细胞癌呈上升趋势；NAFLD患者预期寿命缩短；死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病、肝硬化；NAFLD诊断标准临床上，凡具备下列第1～4项和第5或第6项中任何一项者即可诊断为NAFLD：（1）无饮酒史或饮酒量男性每周＜140g，女性每周＜70g；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病（3）有体重超重和（或）内脏性肥胖、血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；（4）血清转氨酶和GGT水平有或无轻至中度增高；（5）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；（6）肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。。非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）诊断标准凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断为非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）肝生物化学检查基本正常；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝炎：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上；（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。NASH相关肝硬化和肝癌凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断NASH相关肝硬化：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）有多源代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史；（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，NASH相关肝硬化基础上发生肝癌，影像学诊断和肝组织学诊断符合相关标准。诊断中的相关问题临床上，诊断为NAFLD后，要进一步进行分级诊断，即明确是单纯性脂肪肝，还是非酒精性脂肪性肝炎，以及是否存在相关肝硬化和肝细胞癌。对过量饮酒（男性420g/w、女性280g/w）的脂肪肝应属于酒精性肝病的范畴，少量饮酒（男性每周＜140g，女性每周＜70g）要考虑为非酒精性脂肪肝病，饮酒量介于两者之间的患者，其肝脏损伤的原因难以确定,处理这类患者时须考虑酒精和代谢因素并存的可能。诊断中的相关问题对于不明原因的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高者,若影像学提示脂肪肝，且存在代谢危险因素、未过量饮酒，其ALT异常的原因最有可能是NAFLD引起。诊断NASH之前,须排除所有常见的药物、乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、以及感染、胆道疾病、肝脏恶性肿瘤等疾病引起的肝损害；对于乙肝表面抗原(HBsAg)阳性者,若肝酶异常，但血清HBV-DNA滴度低于104拷贝/ml，且存在代谢危险因素,则肝酶异常考虑是由脂肪肝所致；诊断中的相关问题代谢综合征是NAFLD诊断标准之一，目前推荐改良的2005年国际糖尿病联盟标准，只要符合以下5项条件中3项者可诊断为代谢综合征。（1）肥胖症：腰围90cm(男性)，80cm(女性)，和（或）BMI25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症。（3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低：HDL-C1.03mmol/L(男性)，1.29mmol/L(女性)。（4）血压增高：动脉血压≥130/85mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或已诊断为高血压病。（5）空腹血糖（FPG）增高：FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病。诊断中的相关问题对于影像学检查提示弥漫性脂肪肝的患者，常规检查:身高、体质量、腰围、血压、血脂、血糖、血清酶学指标等，明确诊断。腹部B超和CT诊断检查，可以帮助判断有无脂肪肝及其程度，提示是否存在肝硬化、肝占位和胆道病变。但不能区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎，且难以检出小于30％的肝细胞脂肪变，出现假阴性。诊断中的相关问题诊断NAFLD后，需进行病情评估。评估项目包括：（1）是单纯性脂肪肝或脂肪肝炎以及炎症和纤维化的程度；（2）肥胖、糖尿病、血脂紊乱、血糖等异常程度；（3）相关器官病变状态；（4）家族史、环境因素、生活方式等方面情况。治疗目标：首要目标:改善IR，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变；次要目标：减少肝脏脂肪沉积，阻止肝病进展，减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生;治疗原则：以基本治疗为主，药物治疗为辅，肝移植为终末期肝病替代原则。治疗措施：（1）健康宣教，改变不良的生活方式；（2）控制体重，减少腰围，降低血糖和血压，调整血脂；（3）保护肝脏，控制脂肪性肝炎和相关性肝硬化；（4）终末期肝病可行肝移植。肥胖治疗代谢综合征的主要矛盾是肥胖，特别是腹型肥胖，而正常肝脏之所以会发生脂肪沉积，最重要的机理是胰岛素抵抗。所以，只有治疗肥胖和胰岛素抵抗，才能治疗疾病的根本。肥胖治疗1、饮食调整：饮食方案包括能量摄入、膳食结构及食物选择。一般能量摄入维持在25kcal/kg/d，成人肥胖者每日能量摄入应减少500～1000千卡；膳食结构中各成份所占比例应为蛋白质15％～20％、碳水化合物50％～60％、脂肪30％，每日单双糖摄入应少于10克，饱和脂肪酸均应10％，胆固醇量低于300毫克。提高膳食中的可溶性纤维及天然抗氧化剂食物，如粗粮和蔬菜等，因水果含有糖分，不宜多食，可用黄瓜、西红柿和胡萝卜代替，一日三餐要合理分配，重点要控制晚餐，摄入量要降为20％～30％，这样有利于防止内脏脂肪储积。肥胖治疗2、运动疗法进行中等强度的有氧运动，因为有氧运动代谢产物为水和二氧化碳，而无氧运动时乳酸产生会增加，运动强度可采用简便3、5、7方案进行运动，即3000米/30分钟、5日/周、心率为170－年龄。坚持每天锻炼热量消耗300千卡，4个月可减重4.5kg。肥胖治疗3、行为治疗纠正心理和生活方式的偏差，纠正不良行为的基本要求包括戒酒、戒烟、避免滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态。肥胖治疗：4、减肥药物肥胖患者如果改变生活方式6～12个月体质量未能降低5%以上，建议谨慎选用减肥药物进行二级干预(Ⅱ-1，Ⅱ-2)。目前临床上使用的减肥药物主要有两大类，一类抑制摄入，如西布曲明；另一类抑制肠道脂肪吸收，如奥利斯他。研究表明用减肥药物治疗脂肪性肝炎患者6月之后，患者肝脏的脂肪变性和纤维化都有了明显改善，但是，关于长期用药的安全性目前还缺乏证据。肥胖治疗5、减肥手术在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术(Ⅱ-1)。但除外存在肝功能衰竭、中重度食管-胃静脉曲张，但是最有效的减肥措施以及减肥药物的安全性和如何防止体质量反弹都有待进一步探讨。改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗的治疗目的是为了防治糖脂代谢紊乱和脂肪性肝病。改善胰岛素抵抗的治疗措施包括减肥和使用胰岛素增敏剂，其中减肥（包括减肥药物）是最好的治疗措施。胰岛素增敏剂包括针对肝脏胰岛素抵抗的二甲双胍、针对外周胰岛素抵抗的格列酮类药物。胰岛素增敏剂也存在一些不良反应，如潜在的肝脏毒性，可导致ALT升高。调节血脂使用调脂药物的目的是为了防治心脑血管事件，而不是为了促进肝脏脂肪消退和降低转氨酶。虽然脂肪肝患者使用调脂药物较为安全，但是到目前为止，还没有足够证据可以说明调脂药物能够减少肝脏脂肪沉积，有效降低肝脏炎症坏死和转氨酶，调整血脂临床上，在治疗原发疾病、控制饮食、增加运动3～6月后，若化验TC＞6.46mmol/L、TG＞2.26mmol/L，LDL-C＞4.16mmol/L、HDL-C＜0.90mmol/L、即可选择应用下列药物：（1）他汀类，适用于高LDL-C和低HDL-C，如阿托伐他汀；（2）贝特类，适用于TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐；（3）普罗布考，它具有降脂兼胰岛素增敏和抗氧化特性。保肝治疗保肝药物可以提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度。但是，其单独使用难以发挥疗效，也不可能从根本上减轻肝脏的脂质含量，所以目前只能作为辅助用药。保肝治疗在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物主要用于以下情况（Ⅲ）：（1）肝组织学确诊的NASH患者；（2）临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，（3）用其他药物有可能诱发肝损伤，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；（4）合并肝病毒现症感染或其他肝病者。保肝治疗建议根据疾病活动度和病期合理选用1～2种中西药物，疗程通常需要6～12个月以上，或用至血清转氨酶复常或肝活检提示脂肪性肝病消退为止（Ⅲ）。从安全性和可能有效性角度考虑，推荐使用多烯磷酯酰胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟素和维生素E等中西药物；不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。保肝治疗NASH并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及NAFLD并发肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗(Ⅱ-2)。肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其合并症，术后仍需加强代谢综合征组分的治疗，以减少NAFLD复发和提高患者的生存率。监测与筛查每半年测体质量、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖；每年做肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声检查。根据病情评估情况，筛查恶性肿瘤以及肝硬化的并发症；