ESBL介绍

直击ESBLS成都PI危准杨懿敌情观察内容5治疗与防控1概念及分类2传播途径3流行病学4危险因素1:概念及分类•Extended•Spectrum•Beta-•LactamasesESBLsPlasmid-MediatedExtendedSpectrumBeta-Lactamase是在抗生素用药压力下出现的能介导细菌产生水解青霉素和头孢菌素等类抗生素的一类酶的统称。其水解对象可分为青霉素酶、头孢菌素酶、广谱酶和超广谱酶四种。一般存在于肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌中，也在其他细菌中存在。ESBLs•能够破坏三代头孢菌素和氨曲南的－内酰胺酶•由破坏氨苄西林和一代头孢菌素的简单的－内酰胺酶突变而来(在TEM-1、TEM-2和SHV-1基本结构基础上有1~4个氨基酸突变而致)•质粒介导的外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%外排泵机制8%细菌产生-内酰胺酶80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月13~15日，暂没找到近期数据β－内酰胺药物的抗菌作用机制•各种β-内酰胺类抗生素的作用机制是均能抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细菌细胞壁的合成，使细菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体膨胀裂解而死，若还具有触发细菌自溶酶活性的作用，则可杀灭细菌。由于哺乳动物细菌无细胞壁，不受β-内酰胺类抗生素的影响，故对人体的毒性小。β－内酰胺药物的抗菌作用机制•PBPs——细菌细胞壁黏肽合成酶就是位于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs），此乃β-内酰胺类抗生素的作用靶点，之所以把这些蛋白质称之为PBPs，是因为这些蛋白都能被青霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修饰。三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制•青霉素的抗菌作用反应式如下：细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性•1、β－内酰胺酶引发的耐药性（主要原因）β-内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶(即前面说的PBPs)，是由于细菌合成PBPs的过程中的基因的变异而造成的。β-内酰胺类药物在这类酶的作用下，使β-内酰胺环水解开还，而β-内酰胺环是与PBPs结合的活性功能部位，因此β-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能。细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性细菌对β－内酰胺类抗生素产生耐药性•β-内酰胺酶抑制剂则可克服这些由于β－内酰胺酶而引发的耐药性。克拉维酸是第一代被应用于临床的β－内酰胺酶抑制剂。其作用机理是克拉维酸对β－内酰胺酶的活性位点有高亲和力。细菌β-内酰胺酶的分类分子类型Bush分类优先底物被抑制代表酶克拉维酸EDTAA2a青霉素+-G+菌产生的青霉素酶A2b青霉素头孢菌素+-TEM-1，TEM-2，SHV-1A2c青霉素羧苄西林+-PSE-1，PSE-3，PSE-4A2e头孢菌素+-普通变形菌产生的诱导头孢菌素酶A2f青霉素头孢菌素，碳青霉烯类+-阴沟肠杆菌的NMC-1和IMI-1，粘质沙雷菌的Sme-1A2be青霉素，窄谱和超广谱头孢菌素，单酰胺类+-TEM-3～29，TEM-42，TEM-43，TEM-46，TEM-52，SHV-2～9，PER-1，CTX-M-1，产酸克雷伯菌K1A2br青霉素±-TEM-30～41，TEN-44，TEM-45，TRC-1B3a大部分β-内酰胺类，包括碳青霉烯类-+嗜麦芽假单胞菌的L1，脆弱拟杆菌的CcrA，粘质沙雷氏菌的IMP-1B3b碳青霉烯类-+嗜水气单胞菌的CphA，芳香黄杆菌的PCM-1C1头孢菌素--G-菌产生的ampC酶，MIR-1，MOX-1，CMY-1，BIL-1，LAT-1D2d青霉素，氯唑青霉素±-OXA-1～21，PSE-2ND4青霉素-?洋葱假单胞菌的青霉素酶重要的－内酰胺酶（肠道革兰氏阴性菌）•ESBLs：TEM-3toTEM-100;SHV-2toSHV-36;CTX-MtypeESBLs•AmpC：typeenzymes中国的ESBLs：•主要是CTX-M型，占60－100％，药敏常显示对头孢他啶、头孢吡肟敏感，对头孢噻肟、头孢曲松耐药•TEM和SHV型ESBL比较少治疗：•头霉素50％无效•根据PK/PD使用酶抑制剂•重症：选择碳青霉烯2：传播方式：ESBL的传播模式图E.coli&Klebsiellaspp.克雷伯菌PlasmidtransferCBD大肠or克雷伯菌•质粒介导的：在细菌间广泛传播，导致多种细菌对抗生素耐药，临床可选抗生素有限；•很容易通过接合作用转移到其他菌株，与多重耐药有关；为什么ESBLs的产生对临床治疗不利？为什么ESBLs的产生对临床治疗不利？•主要由肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生•如确诊为ESBL，就应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。ESBLsPlasmid-MediatedExtendedSpectrumBeta-Lactamase临床研究已经证明：病人感染了ESBL组的死亡率（40%），明显高于无ESBL组(18%）。统计学有明显差异00.20.4非ESBLESBL死亡率（P=0.06)•2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产ESBLs细菌感染？？CHINETsurveillance,China,2005-2011医院分离菌产ESBLs比例高3：流行病学医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114•研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后4:危险因素医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——0.001•研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素•多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–3161.既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗)2.医院获得性感染3.住院时间14天4.入住ICU5.插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)6.机械通气AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316产ESBL肠杆菌感染的高危因素一项研究证实：既往使用头孢菌素尤其是三代头孢治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723变量ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌药物19420.176既往使用β内酰胺类14260.120既往使用头孢菌素13（56.52%）17（27.42%）0.013既往使用三代头孢菌素12（52.17%）13（20.97%）0.005既往使用其他抗菌药物131.000头孢菌素对细菌的选择性压力是肠杆菌出现耐药菌株的主要原因敏感菌株被杀灭，仅存活耐药菌株三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少细菌耐药，应限制头孢菌素的应用BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723既往使用三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立危险因素BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723多变量回归分析显示，既往使用三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素OR=4.146(95%CI:1.448-11.875,P=0.008)当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的ESBL治疗原则(1)陈民均，王辉，迎接-超广谱内酰胺酶的挑战中华内科杂志，1999,38(8):5115：治疗与防控针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他丁)-内酰胺类/酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦)氨基糖苷类抗生素(阿米卡星)头霉素类抗生素(头孢西丁)ESBL治疗原则(2)倪语星，质粒介导的-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999,22(5):316起始充分治疗显著降低患者病死率病死率LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗＋治疗延误n=521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P0.01vs起始充分治疗#P0.05vs起始充分治疗•与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降起始充分治疗的含义及时给予恰当的药物、使用合适的剂量及时诊断（病原诊断和耐药性判断）识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较•头孢吡肟–体外往往敏感，但是•多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为23–83%,尤其当产ESBLs菌株MICs1mg/ml.•一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明显由于头孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治疗ICU患者的院内肺炎•加大剂量（4–6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或联合阿米卡星可改善疗效头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染CurrentOpin