西医药理学第十八章治疗充血性心力衰竭药

2019/8/19西医药理11第十八章治疗充血性心力衰竭药2019/8/19西医药理2——心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血的一种病理状态充血性心力衰竭（CHF）2019/8/19西医药理3充血性心衰症状肺循环淤血：咳嗽、咯血、呼吸困难体循环淤血：颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等静脉系统淤血动脉系统供血不足：CO倦怠、乏力2019/8/19西医药理4CHF心排出量↓RAAS被激活AngⅡ↑心血管重构缺血症状淤血症状血容量增加水钠潴留醛固酮分泌↑外周阻力↑心肌舒缩功能↓前负荷↑后负荷↑交感N↑儿茶酚胺↑CHF发病机制及药物作用环节β受体阻断药扩血管药利尿药ACEI正性肌力药2019/8/19西医药理5第一节强心苷类（Cardiacglycosides)洋地黄毒苷地高辛去乙酰毛花苷丙毒毛花苷-K来源于植物2019/8/19西医药理6【构效关系】ABCD3121714OOOOCH3HOHCH3OHHHHHCH3OHOH甾核内酯环糖强心苷＝苷元（甾核＋内酯环）＋糖是强心苷作用的关键部位，是产生药理作用的基本结构能增加苷元的水溶性，数目多少决定作用强弱及持续时间2019/8/19西医药理7与脂溶性密切相关药物吸收率(%)起效时间作用消失时间半衰期消除方式血浆蛋白结合率(%)洋地黄毒苷90～1002～4h3～10d5-7d肝为主95地高辛50～901～2h1～2d33-36h60-90%肾排25西地兰20～4010～30min1～1.5d36h90-100%肾排20毒毛花苷K2～55～10min6h21h100%肾排5【体内过程比较】2019/8/19西医药理8【药理作用】1.正性肌力作用:直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩力加强、敏捷特点：①收缩期，舒张期②衰竭心脏心排出量③降低衰竭心脏心肌耗氧量2019/8/19西医药理9①增强心肌收缩效能•强心苷心肌收缩力↑收缩期缩短舒张期延长心脏充分休息静脉血回流时间↑冠脉供血时间↑CO↑2019/8/19西医药理10衰竭心脏→心收缩力↓↑→CO↓↑→交感活性↑↓→外阻↑↓恶性循环CO进一步减少强心苷②增加衰竭心脏心输出量╳①室壁张力=P(室内压)×R(心室半径)②心肌收缩力③每分射血时间＝每博射血时间×心率心肌耗氧因素强心苷③降低衰竭心脏心肌耗氧量提高衰心工作效率肾上腺素？2019/8/19西医药理12NKANCE强心苷（－）NKA：Na+-K+-ATP酶NCE：钠、钙双向交换［K＋］［Na+］［Ca2+］强心苷作用机制示意图2019/8/19西医药理13正性肌力作用：酶活性部分抑制(约20％)Na＋Na＋-Ca2+交换胞内Ca2+（治疗量）强心苷作用机制适度抑制Na+-K+-ATP酶2019/8/19西医药理14强心苷中毒机制重度抑制Na+-K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+大量，K+各种心律失常。2019/8/19西医药理15正性肌力作用：酶活性部分抑制(约20％)Na＋Na＋-Ca2+交换胞内Ca2+中毒机制：酶活性抑制30%中毒（心律失常）细胞内失K+最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位自律性0相除极速度、幅度传导抑制强心苷作用机制:抑制Na+-K+-ATP酶2019/8/19西医药理16mv300-70-900相Na+内流1相K+外流2相K+外流,Ca2+内流3相K+外流4相APD阈电位2019/8/19西医药理17后除极和触发活动（triggeredactivity）后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异常冲动发放，引起触发活动。根据后除极发生时间的不同分为：早后除极（earlyafterdepolarization,EAD）迟后除极（delayedafterdepolarization,DAD）2019/8/19西医药理18早后除极(EAD)特点：•发生在完全复极之前的2相或3相中；•主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起•最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。C早后除极与触发活动AB2019/8/19西医药理19BA1000ms60/min750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极(DAD)特点：•发生在完全复极的4相中（舒张早期）；•细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致；•最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。2019/8/19西医药理202.负性频率作用•衰心→CO↓↑→对压力感受器的压力↓↑→→交感N兴奋性↑↓→心率↑↓舒张期延长静脉回流↑冠脉供血↑心脏作功↓兴奋迷走神经2019/8/19西医药理213.对心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短2019/8/19西医药理224.对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置S-T段降低呈鱼钩状P-R间期延长（房室传导）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常2019/8/19西医药理232019/8/19西医药理245.其它⑴对神经系统作用①迷走N；②交感N；③中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。⑵抑制RAAS：降低血浆肾素活性，降低AngⅡ、醛固酮水平而保护心脏。⑶利尿正性肌力CO肾血流量抑制NKA(肾小管细胞)Na+重吸收利尿抑制RAAS活性2019/8/19西医药理25【临床应用】1.CHF：↑CO，↓舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状，提高生活质量。伴高血压、冠心病、瓣膜病、先心、风心（低排血量）疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎（机械梗阻性）无效贫血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）诱发的CHF疗效较差2019/8/19西医药理26心收缩力↓↑心输出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循环瘀血↑↓回心血量↓↑静脉压↑↓肾血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水钠潴留↑↓水钠潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困难）右心瘀血↑↓体循环瘀血↑↓（静脉怒张、肝脾肿大、下肢水肿、腹水）心衰（强心苷）2019/8/19西医药理272.心律失常房颤、房扑：房室结传导，心室率阵发性室上性心动过速：禁用于室速2019/8/19西医药理28【不良反应】治疗指数小1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，出现最早，无特异性（与药物剂量不足不易鉴别）2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊等。色视障碍（黄、绿视），具特异性，有诊断价值，但少见3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等，为强心苷的最严重不良反应2019/8/19西医药理29中毒预防及救治：1.祛除诱因：低钾、低镁、高钙、心肌缺氧2.警惕中毒先兆，停药是关键3.快速型心律失常，应补K+（口服或静滴），苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）4.心动过缓、传导阻滞（阿托品）5.严重者，地高辛抗体Fab片段2019/8/19西医药理30两步给药法：①全效量法（洋地黄量、负荷量即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20％）②维持量每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid×2维持量0.25mg/天每日维持量0.25mg/天，6－7天达稳态浓度给药方法2019/8/19西医药理31非苷类正性肌力药•磷酸二酯酶抑制药氨力农、米力农、维司力农CA磷酸二酯酶ATP(-)•β1受体激动药多巴酚丁胺cAMP5’-AMP2019/8/19西医药理32第二节减轻心脏负担药一、利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利2019/8/19西医药理33【药理作用】水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+外围阻力后负荷改善心功能，CO，缓解淤血症状2019/8/19西医药理34【临床应用】轻度CHF——单用噻嗪类中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米2019/8/19西医药理35二、血管扩张药1.钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米—致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平——大规模研究仍在进行中（可能与心肌肥厚、抗白介素等作用有关）争议2019/8/19西医药理36二、血管扩张药2.硝酸酯类（释放NO）3.肼屈嗪、硝普钠（NO）4.哌唑嗪（阻断1受体）药理作用:改善CHF的血流动力学；扩张静脉回心血量，降低前负荷，缓解肺淤血症状扩张动脉降低外阻，降低后负荷，CO,改善组织缺血2019/8/19西医药理37第三节ACEI及AngⅡ受体拮抗药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（captopril）2019/8/19西医药理381、治疗CHF的作用机制ACEI抑制ACEAngⅡ、缓激肽①扩张血管，降低前后负荷，CO②扩张冠脉，冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量③肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量④醛固酮释放，水钠潴留⑤抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚2019/8/19西医药理39•血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽⑴ACE血管紧张素ⅡPGE2NO⑵⑵血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张（分泌醛固酮）增殖收缩水钠潴留外周阻力↓外周阻力↑血压↑血压↓2019/8/19西医药理40二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断AngⅡ的作用对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）2019/8/19西医药理41第四节β受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）CHF交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌RAAS活性β受体下调(肌浆网摄入Ca2+，加剧CHF舒张功能障碍）2019/8/19西医药理42【药理作用及机制】1、阻断β1受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，↓P，↓心脏前后负荷，↓心肌耗氧量，使CO↑2、抑RAAS，扩张血管，↓水钠潴留，逆转心室重构3、NA↓→心肌细胞内Ca2+↓和自由基↓→心肌损伤和死亡↓4、延长左室充盈时间，↑心肌血流灌注5、抗心律失常作用，↓CHF猝死的发生率6、卡维洛尔阻断α受体，↓后负荷。2019/8/19西医药理43【临床应用】负性肌力作用－可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等3.常规治疗无效者2019/8/19西医药理44应用注意1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需2－3月3.合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。