解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为

解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。这两类药物都具有类似的解热、镇痛和抗炎作用。本类药物的镇痛作用机制不同于作用于中枢阿片受体的镇痛药，其消炎作用的机制不同于具甾体结构的肾上腺皮质激素类抗炎药物。近年来解热镇痛药和非甾体抗炎药物的作用机制被逐渐阐明，都是作用于体内环氧合酶，抑制前列腺素的合成。这两类药物并无本质的区别,故总称非甾体抗炎药。第一节解热镇痛药解热镇痛药，是一类能降低过高的体温（对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。其镇痛范围仅限于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛等，即作用部位主要是在外周，对创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛则无效，因此不能代替吗啡类镇痛药使用。这一类药物的大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状。除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用。常用的解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。1、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的解热镇痛药之一。由于水杨酸的酸性较强，pKa值为3.0，对胃肠道刺激大，现只供外用治疗皮肤病。水杨酸乙酰化后成为阿司匹林（Aspirin），副作用较低，在临床上广泛应用，已有百年的历史。OOHOHOHOOCH3O水杨酸阿司匹林但阿司匹林在口服大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血。被认为是游离羧基对胃壁刺激所致，因此将阿司匹林作成盐，酰胺或酯的衍生物，它们对胃肠道刺激性较小。在临床上应用的有乙酰水杨酸铝(Aluminiumacetylsalicylate)，乙氧苯酰胺(Ethoxybenzamide)，赖氨匹林（LysineAcetylsalicylate），和贝诺酯（Benorilate）等。OCH3OOO2AlOHNH2OCH3O乙酰水杨酸铝乙氧苯酰胺NH2OHNH2O.OHOCH3OOOOCH3ONHCH3OO赖氨匹林贝诺酯这些阿司匹林的衍生物有些是阿斯匹林的盐，如乙酰水杨酸铝和赖氨匹林；有些是阿斯匹林的前药（prodrug）形式，即在体外无活性或活性较小，在体内经酸或酶水解成阿司匹林起作用，如贝诺酯，阿司匹林则为它们的原药。在阿司匹林结构改造的研究中，发现5-位氟苯取代的氟苯柳（Flufenisal）及二氟尼柳（Diflunisal），其消炎镇痛作用均较阿司匹林强，胃肠道的刺激小，且药效持续时间较长。OHOHFOFOOHOHF氟苯柳二氟尼柳*阿司匹林OHOOCH3O化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸。又称乙酰水杨酸。本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.135～140℃；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气缓缓分解。阿司匹林在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。OOHOOCH3OHOHO+CH3COOHH2ONaOH,1.2.HCl阿司匹林水的溶液中加入三氯化铁试液，不发生变化。但将上述溶液加热后可显紫堇色，这是部分本品水解成水杨酸，三价铁离子与水杨酸的酚羟基结合所致。此反应可用于检验阿司匹林中水杨酸的含量。本品在生产中带入或贮存期中水解而含有水杨酸。水杨酸对人体产生较大的毒副作用，可用高铁盐溶液鉴别，并与一定量水杨酸标准溶液生色的色泽比较，从而控制水杨酸的限量。在阿司匹林的合成过程中，可能会有少量的乙酰水杨酸酐副产物生成，该杂质会引起过敏反应，故在产品中应检查其限量。OHOOCH3OOCH3OOOOOCH3O2(CH3CO)2O乙酰水杨酸酐本品具较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。本品还具有抑制血小板凝聚作用，而用于防治动脉血栓和心肌梗塞。本品口服易吸收，服后2h，血药浓度达到峰值，在肝脏代谢，先水解成水杨酸再和甘氨酸或葡萄糖醛酸轭合，以轭合物的形式排出体外。本品的不良反应是刺激胃粘膜细胞，长期服用可出现胃肠道反应，甚至引起胃及十二指肠出血。为避免对胃的刺激常制成肠溶片使用。*贝诺酯OOCH3OONHCH3O24化学名为4-乙酰氨基苯酚-2-乙酰氧基苯甲酸酯。本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。2、苯胺类最早（1886年）使用的苯胺类药物是乙酰苯胺，因有很强的解热作用，称退热冰。由于乙酰苯胺在体内易水解成苯胺，而苯胺的毒性较大，能严重破坏血红素而产生正铁血红蛋白(Methemoglobin)，很快就被停止使用。促使人们寻找低毒或无毒的乙酰苯胺衍生物供药用。乙酰苯胺在体内的代谢物有对氨基酚，人们在对氨基酚的基础上进行结构改造得到了非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚，Phenacetin）和对乙酰氨基酚(Paracetamol)，解热镇痛效果较好，毒性较低，广泛应用于临床。以后在２０世纪70年代，揭示出非那西丁的代谢产物可引起肾脏毒性，非那西丁被淘汰。对乙酰氨基酚是至今广泛使用的解热镇痛药。本类药物不具有抗炎的作用。NHOCH3NHOCH3CH3O乙酰苯胺非那西丁*对乙酰氨基酚NHCH3OHO化学名N-(4-羟基苯基）乙酰胺。又名扑热息痛。本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在冷水中略溶。饱和溶液呈酸性，本品的pKa9.7。对乙酰氨基酚在45℃以下稳定，但如暴露在潮湿的条件下会水解成对氨基酚，对氨基酚可进一步氧化，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后成黑色。NHCH3OHONH2OHNHO黑色）H2O(粉红本品含酚羟基，遇三氯化铁试液显色，产生蓝紫色，是用于鉴别的法定方法。NHCH3OHONHCH3OO3FeCl3+3HCl+3Fe3+（蓝紫色）本品为解热镇痛药，其解热镇痛作用略低于阿司匹林。无抗炎作用，对血小板及尿酸排泄无影响，对风湿痛及痛风病人除减轻症状外，无实质性治疗作用。在正常剂量下无肝脏损害。过量（成人一次超过7.0g，儿童超过140mg/kg）可能导致肝损伤甚至坏死。3、吡唑酮类在研究奎宁类似物的过程中，偶然发现了安替比林(Phenazone)，于1884年首先应用于临床。以后在安替比林分子中引入二甲氨基，成氨基比林(Aminophenazone)，其解热镇痛作用较好，且作用持久，曾广泛用于临床。后来发现氨基比林的毒性较大，会引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，在我国已于1982年淘汰。为增加氨基比林的水溶性，在其结构中引入亚甲基磺酸钠，得到水溶性的安乃近(MetamizoleSodium)，毒性有所降低，而解热和镇痛作用迅速，强大，还可作成注射剂使用。NNOCH3CH3NSCH3OOONaNNOCH3CH3NNOCH3CH3N(CH3)2安替比林氨基比林安乃近为增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，还合成了一些吡唑酮类的衍生物。如临床上使用的异丙基安替比林（propypyhenazone）、烟酰氨基安替比林(Nicotinoylaminoantipyrine)。还有一些吡唑二酮衍生物，由于主要用于抗炎，将在本章第二节非甾体抗炎药里介绍。NNOCH3CH3CH3CH3NNOCH3NHOCH3N异丙基安替比林烟酰氨基安替比林*安乃近NNOCH3CH3NSCH3OOONaH2O,化学名为[(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐一水合物。本品为白色（供注射用）或略带微黄色（供口服用）的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。本品易氧化，应遮光，密闭保存。安乃近为吡唑酮类解热镇痛药。该类药物的解热镇痛作用与不良反应均较强。主要不良反应为引起肾脏损害，粒细胞减少，过敏性皮炎，偶见严重的过敏反应。限制了该类药物的应用。本品现仅用于其他解热镇痛药难以控制的高热，应严格控制使用。使用中应防止大汗虚脱，注意患者血象的变化。安乃近是氨基比林结构改造的药物，由于增加了水溶性的亚甲基磺酸基，作成了钠盐，其水溶性大，可制成注射液使用。第二节非甾体抗炎药炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。炎症的生理病理机制十分复杂。前列腺素（Prostaglandins）已被确认是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放前列腺素。体内的花生四烯酸（ArachidonicAcid，AA）经环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。非甾体抗炎药按其结构类型可分为(1)3,5-吡唑烷二酮类药物；(2)芬那酸类药物；(3)芳基烷酸类药物；(4)苯并噻嗪类药物和（5）其它类药物。一、3,5吡唑烷二酮类3,5吡唑烷二酮类药物是以氨基比林类药物为先导，经结构改造得到的一类抗炎药物。1946年合成的保泰松(Phenylbutazone)，其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药。保泰松的毒副作用较大，除胃肠道刺激及过敏反应外，对肝脏及血象也有不良的影响。1961年发现其体内的代谢物羟布宗(Oxyphenbutazone)也具消炎作用，且毒性较低，副作用较小，后应用于临床。NNCH3OONNOOOHCH3*保泰松羟布宗二、芬那酸类芬那酸类药物具有邻氨基苯甲酸的结构，又称为邻氨基苯甲酸类药物。如甲芬那酸（MefenamicAcid，扑湿痛）、氯芬那酸（ClofenamicAcid，抗风湿灵）、氟芬那酸（FlufenamicAcid）等，是水杨酸的羟基被氨基取代的衍生物，具有很强的镇痛、消炎作用，临床上用于风湿性和类风湿性关节炎。OHONHCH3CH3OHONHOHONHFFFCl甲芬那酸氯芬那酸氟芬那酸三、芳基烷酸类1、芳基乙酸类在20世纪的50年代，研究者考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症的化学致痛物质；5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；此外，风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。希望在5-羟色胺即吲哚衍生物中发现抗炎药物。后利用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中发现了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)，现仍在临床使用。NHOHNH2NHONH2OH5-羟色胺色氨酸NOCH3ClMeOOHOOHOCH3FCH3SO吲哚美辛舒林酸吲哚美辛是强效抗炎药，作用较阿司匹林和保泰松强，但胃肠道反应，中枢神经系统的毒副作用较严重。后来研究其作用机制发现，吲哚美辛的抗炎作用不是设想的对抗5-羟色胺，而和其它抗炎药一样，作用于环氧合酶抑制前列腺素的合成。对吲哚美辛的结构改造发现吲哚的5位除甲氧基外，可以用烷氧基、二甲氨基、乙酰基和氟等取代，这些化合物的作用均比未取代化合物或5-氯化物的活性强。2-位甲基取代比2-芳环取代活性强。1-N-苯甲酰基对位取代基的活性顺序为：Cl,F,CH2S＞CH3CO,SH＞CF33位乙酸基是重要的，羧基若用醛、醇、酯或酰胺基取代，则活性降低。将吲哚环中－N－以电子等排体－CH＝置换，即用茚环代替吲哚环，产生几何异构体。其中，Z型异构体的活性比E型强五倍。这类衍生物中的舒林酸(Sulindac)的抗炎作用约为吲哚美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激也较强。属于芳基乙酸类的还有双氯芬酸(Diclofenac)，其消炎镇痛作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。NHClClOOH双氯芬酸芬布芬(Fenbufen)、萘丁美酮(Nabumetone)等药物在体内氧化成芳基乙酸产生抗炎作用。这些生物前体可减少芳基乙酸药物对胃肠道的刺激。OHOOCH3OCH3O芬布芬萘丁美酮*吲哚美辛NOCH3ClMeOOHO135化学名为2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1