解热镇痛药-PowerPointPresentatio

Antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs西安交通大学医学院药理系马欣药理解热镇痛药概述药理解热镇痛药(antipyreticanalgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，大多数还有显著抗炎、抗风湿作用的药物解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解热镇痛药发展史:简史药理1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷——名为“水杨苷”1838年：从水杨苷制成水杨酸1860年：用酚合成水杨酸1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市20世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、灭酸类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世近年来：选择性环氧合酶-2抑制剂（selectiveinhibitorsofcyclooxygenase-2，COX-2抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮解热镇痛药发展史:药理常用的解热镇痛抗炎药：按化学结构1、水杨酸类：乙酰水杨酸2、苯胺类：对乙酰氨基酚(几无抗炎作用)3、吡唑酮类：保泰松4、其它抗炎有机酸类：消炎痛（吲哚美辛）、萘普生、布洛芬、双氯芬酸解热镇痛抗炎药又称为非甾体抗炎药nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAID本类药物抑制环氧合酶的活性，从而抑制了体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂抑制甾体抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2前列环素合成酶(血管内皮)LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾体抗炎药抑制收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管环氧合酶PGH2共同作用机制通过抑制环氧合酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2药理COX类型与作用COX-1存在于血管、胃、肾等组织中参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节COX-2炎症诱导诱导各种损伤因子细胞因子生成蛋白酶，PG,致炎介质COX-1COX-2结构型诱导型生成固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制不良反应治疗作用COX-1和COX-2的特性比较分类选择性的环氧合酶抑制药非选择性的环氧合酶抑制药共同作用解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用药理1.Antipyreticeffect:发热机制（PG基础）:体温调节中枢使体温调节点↑（370C）体温产热↑散热↓致热源中枢PG↑解热机制:解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常解热镇痛药抑制COX放大疼痛2.Analgesiceffect:疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质PG缓激肽组胺刺激痛觉感受器引起疼痛痛觉感受器增敏镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX抑制PG合成激动阿片受体抑制SP释放效能中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛不良反应欣快症罕见易产生呼吸抑制依赖性3.Ananti-inflammatoryaction血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用炎症介质PG:抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展)非选择性的环氧合酶抑制药水杨酸类阿司匹林(aspirin)第一节COOHOCOCH3代谢:水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)易中毒大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间一、体内过程排泄:尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。体内过程1解热镇痛2抗炎抗风湿3影响血小板的功能二、作用与应用1发热、慢性钝痛2风湿性和类风湿性关节炎3预防血栓、栓塞性疾病作用应用24-48h可缓解急性风湿患者的症状,是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。（用于抗风湿时,剂量较大,应防止中毒）可降低发热患者的体温;迅速解除各种慢性钝痛；缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状1.解热镇痛抗炎抗风湿作用较强血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2与TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高抑制血小板中的COX-1小剂量血小板中TXA2↓抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁细胞中COX-1大剂量促进血栓形成前列环素(PGI2)↓小剂量aspirin用于防止血栓形成2.影响血小板的功能1.胃肠道反应2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征6.对肾脏的影响三、不良反应发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。①对胃粘膜的直接刺激作用②浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐③抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用机制可能的1.胃肠道反应2.凝血障碍一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用临产前不宜应用；术前一周应停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管内皮可合成COX3.水杨酸反应用量过大时可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应,称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠碱化尿液可加速其排泄对症支持治疗抑制环氧酶PG合成受阻4.过敏反应荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数)某些可诱发阿司匹林哮喘发生机理：经脂氧酶的代谢产物LT相对增多诱发哮喘哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用5.瑞夷综合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用6.对肾脏的影响对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足其它解热镇痛抗炎药苯胺类有机酸类吡唑酮类苯胺类（对乙酰氨基酚、扑热息痛）一、作用特点1.对中枢PG合成酶的抑制作用强，对外周PG合成酶的抑制作用较弱2.无明显抗炎抗风湿作用3.解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者治疗量对胃肠道无刺激性代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害二、不良反应有机酸类解热镇痛抗炎作用强大主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎和癌性发热等不良反应较多胃肠道反应CNS作用造血障碍过敏反应消炎痛（吲哚美辛）布洛芬（芬必得）作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,偶见视力障碍。吡唑酮类抗炎抗风湿作用强解热镇痛作用较弱毒性较大，现以少用保泰松、羟基保泰松烷酮类萘丁美酮前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药不良反应较轻。第二节选择性的cox-2抑制药塞来昔布(celecoxib)1.选择性抑制COX-22.解热,镇痛,抗炎药理作用3.胃肠道不良反应轻,不影响血小板功能4.治疗骨关节炎,类风湿性关节炎不良反应腹泻,消化不良,肝,肾不良反应,有心脏病史,高血压,糖尿病患者慎用