解热镇痛药-第二篇神经与精神系统药理学

解热镇痛抗炎药•是一类具有解热、镇痛,大多数还有显著抗炎抗风湿作用的药物•其抗炎作用与甾类激素不同,又称非甾类抗炎药(NSAIDs)Antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs本类各药物化学结构虽可能属于不同类,但共同的药理作用为:1.解热2.镇痛3.抗炎机制:抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),抑制前列腺素的合成膜磷脂作用机制花生四烯酸TXA2PGF2αPLA2COXNSAIDsPGG2PGH2PGE2PGI2TXA2合成酶5-HPETELT3过敏反应血管扩张抗血小板聚集血管收缩血小板聚集血管收缩收缩支气管诱发炎症发热致痛（血小板）PGI2合成酶（血管）药理作用1.解热–降低发热者体温,对正常者几乎无影响–一般性发热不应急于使用–热度过高,或小儿高热时使用–仅为对症治疗,应着重于病因细菌毒素内热源（白介素-1）AH/POACOXPG合成体温中枢产热中枢散热中枢AH：anteriorhypothalamusPOA：preopticareaCOX：cyclo-oxygenaseNSAIDs2.镇痛–轻中度,尤其是炎症性疼痛–严重创伤性剧痛、内脏绞痛无效–可用于牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经及伤风感冒头痛Bradykinin缓激肽•donerreceiver镇痛机制局部炎症局部致炎致痛物质痛觉感受器PGs直接作用或放大3.抗炎–PGs致血管扩张和组织水肿–与缓激肽,组胺等协同致炎大多数NSAIDs有抗炎作用对抗急性风湿热减轻风湿性、类风湿性关节炎不能根治,不能阻止疾病发展不良反应COX有两种同工酶COX1保护稳定细胞,保护粘膜等COX2存在于炎症组织,致炎致痛NSAIDs对其多无选择性,易致较多不良反应:消化道、肾脏、心血管水杨酸类Salicylates阿司匹林aspirin（乙酰水杨酸类acetylsalicylicacid）阿斯匹林从发明至今已有百年的历史，在这100年里，它从一个治疗头痛的药物，直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断地发现阿斯匹林的新效用，它因此被称为“神奇药”。阿斯匹林的发明起源于随处可见的柳树。在中国和西方，人们自古以来就知道柳树皮具有解热镇痛的神奇功效，在缺医少药的年代里，人们常常将它作为治疗发烧的廉价“良药”，在许多偏远的地方，当产妇生育时，人们也往往让她咀嚼柳树皮，作为镇痛的药物人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以致于具有这样神奇的功效，直至1800年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分―水杨酸，由此解开这个千年之谜。1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸，1899年，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物――阿斯匹林阿斯匹林一经问世就风靡世界，成为最常用的药物之一，发现阿斯匹林作用的1982年诺贝尔奖得主文尼说，全世界每年要消耗45000吨阿斯匹林。阿斯匹林具有十分广泛的用途，其最基本的药理作用是解热镇痛，通过发汗增加散热作用，从而达到降温目的。同时，它可以有效地控制由炎症、手术等引起的慢性疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛等，且不会产生药物依赖性。阿斯匹林的另一个重要作用是抗炎、抗风湿，是治疗风湿热、风湿性关节炎的首选药物。近年来，随着医学科学的发展，阿斯匹林越来越多的新用途被逐步发现。如由中英科学家组织发起的，有37个国家近千家医院参加的大规模临床试验证实，阿斯匹林治疗急性缺血性中风（即脑梗塞）具有肯定疗效，从而使阿斯匹林成为众多治疗缺血性中风的药物中，被证实有效且能全面推广使用的药物。这一成果表明，缺血性中风患者在发作期服用2至4周阿斯匹林，即可使死亡率或中风复发率下降11%。研究已证实，阿斯匹林对于多种血管阻塞性疾病，具有良好的预防作用。科学家曾在80年代后期，通过大规模临床证实，阿斯匹林对治疗急性心肌梗塞疗效显著药动学口服易吸收水杨酸(迅速分布至全身组织)脂酶迅速水解肝脏代谢葡萄糖醛酸结合肾脏排泄小剂量时，一级消除大剂量时,按零级消除,t1/2延长小剂量时,以结合物为主大剂量时,大量游离水杨酸,碱化尿液可促其排出阿斯匹林t1/215分钟水杨酸t1/22-3小时药理作用和临床应用1.解热镇痛–常与其它药配成复方,治疗–感冒发热–头痛、牙痛、肌肉神经痛等–对钝痛作用明显强于锐痛2.抗风湿首选药–需用“最大耐受量(MTD)”–对风湿热迅速缓解,可鉴别诊断–类风湿关节炎•迅速镇痛,缓解关节炎症3.抑制血小板聚集–需用小剂量(75~100mg/d)–预防和治疗血栓形成–缺血性心脏病–血管成型术–旁路移植等不良反应:1.胃肠道反应2.凝血障碍3.过敏反应4.水杨酸反应1.胃肠道反应–恶心、呕吐、加重诱发溃疡–原因•酸性较强,直接刺激•抑制血小板凝集,易出血•取消了PGs对胃粘膜的保护作用•大剂量刺激中枢神经引起呕吐2.凝血障碍3.水杨酸反应–剂量过大时,出现头痛、眩晕、呕吐、耳鸣、视听力减退–是水杨酸中毒的表现–严重者过度呼吸、精神错乱4.过敏反应•荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克•“阿司匹林哮喘”–AD对此无效–哮喘、慢性荨麻疹病人禁用•溃疡患者、严重肝功不全、凝血障碍、哮喘、慢性荨麻疹慎用及禁用•长期用药者检测消化道出血情况对乙酰氨基酚(扑热息痛)Acetaminophen(paracetamol)非那西丁Phenacetin其它NSAIDs药物药理作用及临床应用解热镇痛与药对脑COX3选择性高有关无抗风湿作用(与炎症部位过氧化物有关)不良反应胃肠道反应较少，过量可有肝毒性及高铁血红蛋白血症吡唑酮类Pyrazolones保泰松Phenylbutazone有显著抗炎作用,用于抗风湿.不良反应多安乃近Analgin，Novalgine用于解热镇痛.吲哚美辛Indomethacin抑制PG合成酶强有显著抗炎解热，抗炎性疼痛.不良反应多1.胃肠道反应2.中枢症状3.血液系统障碍4.过敏反应丙酸类布洛芬Ibuprofen有解热镇痛抗风湿作用主用于抗风湿,类风湿关节炎.不良反应胃肠道反应轻长期用可能发生视力障碍选择性COX-2抑制药美洛昔康meloxicam抑制PG合成酶强同吲哚美辛抗炎作用强，副作用小t1/220小时剂量小（7.5-15mg/天）镇痛药解热、镇痛抗炎药中枢性外周性激动阿片受体抑制PG的合成镇痛作用强镇痛作用中用于剧痛用于各种饨痛有镇痛、镇静、有解热、镇咳止泻等作用镇痛抗炎等作用易成瘾不易成瘾复习及思考题•解热镇痛药和镇痛药有何区别•阿司匹林的药理学作用、机制及临床应用•阿司匹林的不良反应