药理学第32章胰岛素

第三十二章胰岛素及口服降血糖药(InsulinandOralHypoglycemicDrugs)糖尿病（Diabetesmellitus）是由于遗传或环境等因素引起的胰岛素分泌相对或绝对不足或拮抗胰岛素的胰高血糖素过多引起的代谢紊乱性的疾病。Ⅰ型－－胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)Ⅱ型－－非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM)治疗药物胰岛素口服降血糖药第一节胰岛素（Insulin;Ins）人胰岛素结构猪胰岛素结构【药理作用】1、脂肪代谢：促进脂肪合成并抑制其分解，从而减少游离脂肪酸和酮体生成。抑制脂肪酶，使脂肪分解减慢，促进脂肪酸进入细胞;增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成及储存。2、糖代谢：降低血糖可促进细胞膜对葡萄糖的转运；增加外周组织对糖的摄取；加速肝脏对葡萄糖的酵解和氧化；促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生。3、蛋白质代谢：增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。4、促进K+内流Ins可激活Na+-k+-ATP酶，促进K+进入细胞内，降低血钾。5、长时间作用：【作用机制】胰岛素与InsR（膜受体）的α亚基结合后，迅速激活β亚基上的TPK，引起β亚基的自身磷酸化，产生一系列生物效应。使葡萄糖或其他蛋白质重新分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运。从而产生降血糖的作用。【体内过程】1.口服易被消化酶消化。皮下给药吸收快,作用迅速（0.5-1h）,1-5h达高峰。为延长作用时间，可加入碱性蛋白和锌制成中效和长效胰岛素制剂。2.肝肾中灭活，半衰期为5-6分钟，但生物效应可维持数小时。【临床用途】1、糖尿病（1）IDDM胰岛素是唯一的治疗药物须终身服药。（2）NIDDM经饮食控制及口服降血糖药无效者。（3）糖尿病急性并发症①糖尿病酮症酸中毒给予足量的胰岛素；纠正水电解质紊乱；去除诱因。②非酮症高血糖高渗性昏迷纠正高血糖、高渗状态及酸中毒、不宜使用大量胰岛素。（4）糖尿病伴有合并症糖尿病合并重度感染、高热、妊娠创伤、手术等。2、高血钾：GS+Ins3、细胞内缺钾（GIK）GS+Ins+Kcl可促进血液中钾进入细胞内。单组分胰岛素(McI)：为高纯度胰岛素。【不良反应】1、低血糖及低血糖休克：口服糖水；重者立即静注50%GS抢救。2、过敏反应：可用组胺受体阻断剂处理；严重者用GCS。3、胰岛素抵抗（insulinresistant）：急性抵抗性：应激原因→血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取和利用。治疗上主要是消除诱因，短期内加大Ins的用量。慢性抵抗性指每日应用200u以上的胰岛素而无并发症。原因有三：①受体前异常：可能与体内产生的Ins抗体有关，用免疫抑制剂控制症状；②受体水平变化：胰岛素受体数目减少；③受体后异常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常.可换用高纯度胰岛素。4、局部反应：注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。§第二节口服降血糖药一、磺酰脲类二、促胰岛素分泌药三、双胍类四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、胰岛素增敏药氯磺丙脲一：磺酰脲类甲苯磺丁脲格列苯脲（优降糖）一代二代三代：格列齐特（达美康）、格列美脲格列吡嗪【体内过程】胃肠道内吸收迅速而完全，血浆蛋白结合率高（99%）；第二代比第一代作用强100倍，排泄慢，每日给药一次。肝脏代谢，肾脏排泄。磺酰脲类可通过胎盘，刺激胎儿胰岛素释放，引起低血糖。【药理作用及机制】1、降血糖作用：特点：可降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的病人有效。（1）刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素；（2）减少胰岛素与血浆蛋白结合；减慢肝对胰岛素的消除；（3）通过促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放。β细胞膜磺酰脲类+-ATPCa2+K+膜电位↓胰岛素2、对水排泄的影响：格列本脲、氯磺丙脲能促进ADH的分泌。3、对凝血功能的影响：第三代药物能降低血小板粘附力，还可刺激纤溶酶原的生成，恢复纤溶活性。对预防或减轻糖尿病人微血管并发症有一定作用。【临床用途】2型糖尿病：用于胰岛功能尚存且单用饮食控制无效的Ⅱ型糖尿病；尿崩症：氯磺丙脲【不良反应】1、胃肠道反应：2、过敏反应：3、肝损伤：4、持久的低血糖老人和肝肾功能不良DM者忌用。二、促进胰岛素分泌药瑞格列奈是第一个餐时血糖调节药，能够促进胰岛素分泌作用机制是：药物与胰岛B细胞上的受体结合后，抑制钾外流，致使细胞膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。促进储存的胰岛素释放。t1/2约为1h，多次餐前给药用于2型糖尿病。三、双胍类常用药物有：甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）【药理作用】特点：对正常人血糖无影响，而对胰岛功能正常或丧失的糖尿病患者可明显降低血糖。原理：促进骨骼肌及周围组织对葡萄糖的摄取利用；降低葡萄糖在肠内的吸收，降低糖原的异生；抑制胰高血糖素释放；阻碍食物的吸收。【用途】用于轻症II型糖尿病，尤其是肥胖和单用饮食控制无效者（双胍类药物妨碍营养物质的吸收，病人用后往往体重降低）；单用磺酰脲类不能控制血糖者，常与本类药物合用。二甲双胍还可降低低密度和极低密度脂蛋白水平，用来治疗动脉粥样硬化。【不良反应】胃肠道反应常见。危及生命的不良反应为乳酸血症。二甲双胍发生率低，临床应用较广。四、α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖平）为新型口服降血糖药，降低餐后血糖明显。【作用机制】双糖多糖单糖GS葡萄糖苷酶吸收阿卡波糖（口服吸收少）五、胰岛素增敏药代表药物有：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮（肝毒性大）、环格列酮等，是一类新型的胰岛素增敏药。作用机制为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR－γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。激活PPAR－γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。PPAR－γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。【药理作用】1、改善胰岛素抵抗-增加肌肉及脂肪组织对insulin的敏感性，降低肌肉、骨骼、肝脏的胰岛素抵抗。2、激活外周调节游离脂肪酸代谢的基因罗格列酮降低2型糖尿病患者的甘油三酯，显著降低血浆中游离脂肪酸、甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。特点：需要体内胰岛素的存在发挥作用【临床应用】与胰岛素或其他口服降血糖药合用于2型糖尿病病人；可改善胰岛素抵抗。思考题：简述胰岛素的药理作用、临床应用。胰岛素过量应如何救治？口服降血糖药主要有那几类？简述各类药的作用机制及临床应用、主要不良反应。糖尿病酮症酸中毒：糖尿病患者在受到感染、外伤、手术等应激因素时，体内胰岛素分泌不足，引起糖代谢紊乱，脂肪分解加速，酮体生成增多，出现酮血症和酮尿称酮症，乙酸和β-羟丁酸均为较强的有机酸，机体产生酸中毒，统称酮症酸中毒。糖尿病高渗性昏迷是是Ⅱ型糖尿病的并发症,死亡率超过50%，往往发生在症状性高血糖持续一段时间之后，液体摄入不足以阻止高血糖诱导的渗透性利尿引起的严重脱水。这一综合征特征是高血糖，严重脱水，血液高渗引起意识障碍，有时伴有癫痫。