药理学第三十五章 合成抗菌药

第三十五章合成抗菌药第一节喹诺酮类[概述]是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。第三代(80年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。第四代(90年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。[体内过程](1)口服吸收好、血药浓度相对较高；(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大；(3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。经肝代谢、由肾排出。【抗菌作用】喹诺酮类为杀菌剂。第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用----G-菌G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE。[机制]主要是通过抑制细菌的DNA回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ），而影响细菌DNA的复制。DNA回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。产生原因:（1）基因突变：包括：①靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；②胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；③主动排出系统加强，促抗菌药外排。（2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。【临床应用】常用第三代产品。氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染）、皮肤软组织感染等各种感染。【不良反应】发生率仅为5%①胃肠道反应②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。[药物相互作用](1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药F；(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。二、常用的喹诺酮类药物（小字排）环丙沙星抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。诺氟沙星尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。氧氟沙星在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。第二节磺胺类和甲氧苄啶一、磺胺类特点：①广谱，性质稳定，可口服；②化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；③对流脑、鼠疫有显著疗效；④与TMP合用由抑菌变为杀菌。[构效关系]磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。SO2NHR1R2HN1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；2.R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强；3.R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。[作用机理]磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。二氢蝶啶+PABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸活化型四氢叶酸前体物核酸蛋白质人及动物磺胺药作用点对磺胺药敏感的微生物TMP、乙胺嘧啶作用点叶酸应用注意:•1.首剂加倍•2.脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓•3.禁与普鲁卡因合用4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。[耐药性]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。【体内过程】主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。【抗菌作用】广谱。敏感菌有：lG+菌：溶链菌、肺炎球菌lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。1.全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD；2.肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。3.局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。【临床应用】【不良反应】1.泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。2.过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。预防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多饮水（3）避免长期用药，定期检查尿常规（4）采用两种以上磺胺药（5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史3.造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5.其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。1.用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分：•短效类（＜10h）:如SIZ，治疗泌尿道感染。•中效类（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。•长效类（＞24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。2.用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。[药物分类]：依据口服吸收难易及应用分三类。【抗菌作用】抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。二、甲氧苄啶（TMP）—抗菌增效剂【临床应用】常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。用于敏感细菌引起的各种感染。①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。③联合用药减少耐药性产生。TMP和SMZ合用可增效，为什么？【不良反应】可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。一、硝基呋喃类代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。第三节┃硝基呋喃类和硝咪唑类呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。二、硝咪唑类目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）【临床应用】①厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。②幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。③耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。④与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。⑤滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。