贡庆--对5366例药品不良反应数据的分析--复旦大学药学院药事管理教研

对5366例药品不良反应数据的分析贡庆，薛青松，叶桦（复旦大学药学院药事管理教研室上海201203）摘要：目的：通过对某大型数据库5366例药品不良反应数据的分析，为合理用药和药品安全评价提供参考。方法：分类统计引起不良反应的药物类别、给药途径等，重点分析特殊人群用药、严重不良反应和可能新的药品不良反应数据。结果与结论：加强对重点人群和重点药物的用药监测，对于不良反应发生病例数较高的药物特别是严重的不良反应及可能出现的新的不良反应予以进一步研究，及时作出药物安全警示。关键词：药品不良反应数据库；药品严重不良反应；新的药品不良反应Abstract:Objective:Analyzethe5366casesofadversedrugreactiondatatoprovideareferencefortherationaldruguseanddrugsafetyevaluation.Methods:CountandassorttheADRcasesandfocusondruguseinspecialpopulations,seriousadversereactiondataandthepossiblenewadversedrugreactioncases.ResultsandConclusions:Strengthenthedrugusemonitoringoffocusgroupsandkeydrugs.Furtherstudyofthehighernumberofcasesofadversereactionofdrugs,especiallyseriousadversereactioncasesandpossiblenewadversereactioncasesshouldbeneededtomakeatimelysecurityalert.Keywords:Adversedrugreactiondatabase;Seriousadversereaction;Newadversereaction前言近年来，随着药品不良反应（ADR）报告和监测工作的加强，对药品不良反应数据的分析也成为研究热点。2003年7月由科技部牵头，国务院相关的16个部门和单位共同参加，组成了“国家科技基础条件平台建设”部际联席会，开始建设科技基础条件平台，其中“国家医药卫生科学数据共享网——药学科学数据中心”由国家食品药品监督管理局信息中心和中国医学科学院药物研究所建设。迄今为止，国家人口与健康科学数据共享平台药学数据中心共收录5366例报道的药品不良反应数据[1]。笔者通过对这5366例原始数据的分类统计和深入分析，希望为医疗机构临床合理用药，药品生产企业进一步分析评价相关药品不良反应以及药品不良反应监测主管部门的药物警戒工作提供有用的参考。1数据处理方法作者简介：贡庆，女，硕士学历，大学讲师，研究方向：药事管理；电子邮箱：[e-mail]1建立ACCESS数据库，对原始数据按患者的基本情况、药物类别、给药途径、治疗结果等进行汇总统计分析，并对特殊人群ADR发生情况，本数据库中ADR发生较多的几类药物以及严重药品不良反应数据等进行了进一步分析。2基本结果2.1数据库患者的基本情况5366例数据中，女性2502例，占比46.63%；男性2827例，占比52.68%，有37例未写明性别。男女之比为1.13：1，与2005年全国人口抽样调查结果显示的男女之比基本一致。有49例未记录患者年龄，年龄昀小为生下半小时，昀大为96岁。患者性别与年龄分布见表1。表1患者性别与年龄分布病例数年龄（岁）男女未知合计构成比（%）小于21567371994717.6521～407909093170231.7241～607527524150828.1大于606994556116021.62未标明191515490.91合计282725023753661002.2引起ADR的药物类别以原数据库分类为基础，参考《新编药物学》（第16版）[2]对所涉及的药品进行分类。其中中药842例，占比15.69%，化学药品和生物制品4524例，占比84.31%。842例中药制剂中有469例是注射剂，占中药的55.70%；口服制剂338例，占中药的40.14%；外用制剂35例，占中药的4.16%。其中占中药类前五位的是理血类中成药（252例），清热类中成药（192例），急症必备用中成药（79例），补益类中成药（55例）和祛湿类中成药（42例）。近年来，已上市中药注射剂存在的安全问题日益受到重视，为进一步提高中药注射剂安全性和质量可控性，国家食品药品监督管理局2009年已决定在全国范围内开展中药注射剂安全性再评价工作[3]。本数据库引起ADR的化学药和生物制品类病例数居多（见表2），数据显示占比前三位的分别是抗微生物药物、中枢神经系统用药、循环系统用药。2表2引起ADR的化学药品和生物制品类别及病例数药品种类病例数构成比（%）抗微生物药物161635.72中枢神经系统用药64214.19循环系统用药49510.94消化系统用药2866.32血液系统用药2375.24抗肿瘤药1723.80激素及影响内分泌的药物1583.49呼吸系统用药1423.14麻醉药及其辅助药物1322.92免疫调节药942.08酶类及其他生化制剂861.90生殖系统及泌乳功能用药811.79泌尿系统用药711.57抗变态反应药物561.24维生素类、矿物质与微量元素551.22调节水、电解质、酸碱平衡用药及营养药511.13植物神经系统用药491.08其他药物400.88临床各科用药320.71抗寄生虫病药物240.53减肥药40.09延缓衰老药及某些老年病用药10.02合计4524100.002.3引起ADR的不同给药途径5366例数据中，昀多的是注射给药有3140例，占比58.52%；其次是口服给药有2037例，占比37.96%。另外，在注射给药中，又以静脉滴注昀多，有1864例，占注射给药的59.36%。这与国家食品药品监督管理局公布的2009年国家药品不良反应监测年度报告中各给药途径的构成比例基本一致[4]。2.4ADR引发后果3根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[5]，药品不良反应造成后果可以简单分为一般的和严重的。本数据库中显示严重的ADR有1153例，一般的ADR有3301例，另外有912例不良反应后果不明。3对数据的进一步分析和讨论3.1对特殊人群的分析用药特殊人群包括老人、儿童、特殊体质者、妊娠期妇女等，由于原始数据信息不完全，在此仅以老人及儿童作为分析对象。其中老人（60岁及以上）各项生理机能和代偿适应能力都逐渐衰退，对药物的代谢和排泄机能降低，且老年人多病，用药较多，故ADR易发生；而儿童（0～14岁）由于发育未完善，抵抗力差，也较易发生ADR[2]。本数据库儿童病例共670例，涉及中药类有91例，占儿童病例13.58%，主要是清热类中成药（51例），急症必备用中成药（12例）和理血类中成药（6例）；由化学药和生物制品类引起的有579例，占儿童病例86.42%（见表3）。老人病例共1290例，涉及中药类有193例，占老年人病例14.96%，主要是理血类中成药（94例），清热类中成药（21例）和补益类中成药（18例）；化学药和生物制品类药品有1097例，占老年人病例85.04%（见表4）。表3引起儿童ADR的化学药和生物制品类药品分类及病例数（前五位）分类例数构成比（%）抗微生物药物15526.77中枢神经系统用药9416.23呼吸系统用药8214.16酶类及其他生化制剂427.25消化系统用药345.87表4引起老人ADR的化学药和生物制品类药品分类及病例数（前五位）分类例数构成比（%）循环系统用药29723.15抗微生物药物20018.23中枢神经系统用药15414.04呼吸系统用药948.57血液及造血系统用药716.47将表3、表4与表2对比可知，对于儿童患者，引起ADR的化学药和生物制品类中，4抗微生物药的比例小于总体比例，但占比仍然昀高；而呼吸系统用药和酶类及其他生化制剂（包括疫苗）占比远高于总体比例。这可能是因为儿童抵抗力弱，上呼吸道感染，支气管肺炎和急性胃肠炎易发，故抗生素和呼吸系统药物应用相对较多所致[6]，另外儿童多注射疫苗，故显示酶类和其他生化制剂导致ADR的发生也高于总体比例。老年患者中，化学药和生物制品类药品中，循环系统用药占比远高于总体，抗微生物药占比远低于总体，呼吸系统用药和血液及造血系统用药占比略高于总体。这可能因为老年人心脑血管疾病多发，循环系统用药数量和品种较多，联合用药情况复杂，所以相应此类药品ADR发生几率更高。分析数据提醒临床用药应特别关注特殊人群在应用各类药品时ADR发生的特点，在保障合理用药的前提下加强对重点类别药物使用时的监测。3.2对引起ADR的三类主要化学药品的分析3.2.1对抗微生物药物的分析本数据库中抗微生物药引起的ADR有1616例，其中喹诺酮类发生ADR的比例昀高，占抗微生物药21.04%（见表5）。表5引起ADR的抗微生物药物及病例数分类例数构成比药品名称（ADR病例数）喹诺酮类抗菌药34021.04左氧氟沙星（90）、氧氟沙星（59）、环丙沙星（53）、头孢菌素类抗生30719.00头孢哌酮（82）、头孢曲松（53）、头孢噻肟（42）、抗病毒药18811.63干扰素（47）、阿昔洛韦（26）、利巴韦林（26）、拉青霉素类抗生素17811.01青霉素（76）、阿莫西林（45）、氨苄西林（27）等抗结核病药1257.74利福平（51）、异烟肼（26）、乙胺丁醇（12）等大环内酯类抗生1227.55阿奇霉素（69）、红霉素（23）、罗红霉素（14）等林可酰胺类抗生976.00克林霉素（61）、林可霉素（36）硝咪唑类抗菌药815.01甲硝唑（65）、替硝唑（16）、氨基糖苷类抗生623.84硫酸阿米卡星（31）、庆大霉素（28）等其他抗生素311.92磷霉素（18）、万古霉素（8）、大观霉素（3）、多粘磺胺类抗菌药241.49复方磺胺甲噁唑片（21）、磺胺嘧啶（3）抗真菌药171.05氟康唑（8）、酮康唑（5）等其他β内酰胺类抗150.93亚胺培南西司他丁（10）、美罗培南（4）、氨曲南（1）酰胺醇类（氯霉素100.62氯霉素（8）、甲砜霉素（2）其他药物（如抗感90.56新鱼腥草素钠注射液（6）、盐酸小檗碱片（3）5四环素类抗生素80.50土霉素（4）、四环素（3）、盐酸美他环素片（1）硝基呋喃类抗菌20.12呋喃唑酮(2)合计1616100.00为了进一步加强药品不良反应监测工作，及时反馈收集到的某些药品可能存在安全隐患的信息，国家药品不良反应监测中心不定期发布《药品不良反应信息通报》。主要是将全国范围内上报的新的、严重的药物不良反应向社会公布，并提出用药建议。国家食品药品监督管理局自2001年11月至2010年6月共发出29期《药品不良反应信息通报》，其中提出安全警示的抗微生物药物有头孢拉定、阿米卡星、林可霉素、克林霉素、左氧氟沙星、加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢曲松钠等。除了上述已经提出警示的药物，在本数据库中我们发现一些药物引发病例数较多，或者显示严重不良反应的情况较多，比如氧氟沙星、环丙沙星、头孢噻肟、青霉素、阿莫西林、阿奇霉素、利福平、甲硝唑、干扰素等。例如环丙沙星不良反应涉及53例，并有10例显示可能是严重的ADR（有6例显示ADR后果是危及生命，2例显示死亡，2例显示住院），大多是胸闷，呼吸不畅等过敏性休克症状，需要引起涉药单位高度重视，对用药合理性和发生原因进一步分析和评价。3.2.2对中枢神经系统用药的分析本数据库中中枢神经系统药物引起ADR的有642例。《药品不良反应信息通报》中提出警示的中枢神经系统药物有镇静催眠药、安痛定、抗癫痫药、抗抑郁药、卡马西平等。除了上述国家已经提出警示的药物，在数据库中我们还发现一些药物引发病例数较多，或者显示严重不良反应的