计算机辅助药物分子对接并行演化设计

第17卷第1期2005年1月计算机辅助设计与图形学学报JOURNALOFCOMPUTER2AIDEDDESIGN&COMPUTERGRAPHICSVol117,No11Jan1,2005:2003-08-29;:2003-11-13:国家自然科学基金(10272030);国家重点基础研究发展规划项目(19990328)李纯莲1,2)王希诚3)赵金城4)1)(大连理工大学电子与信息工程学院计算机科学与工程系大连116023)2)(长春大学计算机科学与技术学院长春130022)3)(大连理工大学工业装备结构分析国家重点实验室大连116023)4)(大连大学生物信息学与分子设计研究所大连116621)(chunlian@student1dlut1edu1cn)对分子对接理论作了简单介绍,建立了一个基于柔性配体分子与刚性受体分子对接的数学规划模型,将分子对接中的构象优化搜索转化为求解约束极小化问题的过程,并采用带有空间收缩的多种群并行遗传算法进行求解1在分布式存储的并行机曙光3000上模拟计算表明,该设计具有很高的并行加速比,在保证分子对接的准确性和有效性的前提下,大大提高了分子构象搜索的速度1分子对接;结合位点;遗传算法;信息熵;并行计算O631ComputerAidedDrugMolecularDockingDesignBasedonParallelEvolutionLiChunlian1,2)WangXicheng3)ZhaoJincheng4)1)(DepartmentofComputerScienceandEngineering,SchoolofElectronicandInformationEngineering,DalianUniversityofTechnology,Dalian116023)2)(InstituteofComputerScienceandTechnology,ChangchunUniversity,Changchun130022)3)(StateKeyLaboratoryofStructuralAnalysisofIndustrialEquipmentDalianUniversityofTechnology,Dalian116023)4)(InstituteofBioinformaticsandMolecularDesignDalianUniversity,Dalian116621)AbstractAnoptimalconformationsearchapproachtotherigidreceptorandflexibleliganddockingproblemispresented1Theconformationsearchingprocessinmoleculardockingismodeledasanoptimizationproblemwithmultipleconstraints,andanewiterationschemeinconjunctionwithmulti2populationgeneticstrategyandanentropy2basedsearchingtechniqueisdevelopedtodotheconformationoptimization1IntheproposedGA,thegeneralproblemofearlyprematureisavoidedbythediversityofpopulations;takingtheprecisionofcontractedvariablesspaceasterminaterulemakesthealgorithmconvergentreasonably;thespecificstrategyofreservingthemostfitnessmemberwithevolutionaryhistoricinformationensurestheglobalsolution;theapplicationofmicro2populationcutsdownthecalculationcomplexity1Besides,aparallelcomputingstrategywithcoarsegrainisalsoemployedonaTianchaoDawning3000parallelcomputerandahighspeedupandefficiencyarereached1Anapplicationoftheproposedmethodisillustrated1Keywordsmoleculardocking;bindingsite;geneticalgorithm;informationentropy;parallelcomputing1近年来,对计算机辅助药物设计方法的研究呈现出了突飞猛进之势,应用各种理论计算方法和分子模拟技术进行计算机辅助药物设计已成为国际上十分活跃的研究领域1随着X射线衍射以及核磁共振等技术的发展,越来越多的生物大分子的三维结构被测定出来,使基于受体结构的计算机辅助药物设计更具现实意义,分子对接方法可谓其中的重中之重1生物大分子复合物晶体结构的测定表明,配体与受体相互作用时存在显著的空间和静电互补性1通过分子对接可以从已有药物分子库中筛选出有希望的药物先导化合物,避免了烦琐的合成过程1文献表明[1],要使分子对接方法具有很强的竞争力,它应该在10s之内对接一个分子,而现在比较好的分子对接软件对接一个分子一般需要3~5min1致力于解决上述问题,本文将侧重于搜索算法的改进1分子对接所涉及的搜索空间非常巨大,即便对柔性小分子,粗略估计其搜索空间至少含1030个解,要从中找出低能构象必须借助于各种优化算法1遗传算法(GeneticAlgorithm,GA)因其实现简单以及具有很强的全局寻优能力而被广泛用于各个领域[2]1本文采用GA来优化分子构象1文中建立了柔性配体与刚性受体对接的数学优化模型,提出了一种带有空间收缩的多种群遗传算法,用信息熵控制最优解搜索空间的收缩,并用空间收缩的尺度作为算法停止的判据,进化过程中还采用了最优保留策略,充分保证了算法的全局收敛性;在保证个体多样性的基础上适当减小种群规模以减少计算量1实例证明该算法可以有效地用于药物分子对接设计12211分子对接是药物从头设计的主要方法,也是进行大规模先导物筛选的理想途径1图1所示为分子对接设计的基本原理1图1药物分子对接设计21111互补匹配原则分子对接是将小分子配体放置于受体的活性位点处,并寻找其合理的取向和构象1药物2受体相互作用是一个综合平衡的过程,并且药物还必须取得一定构象,以/适应0受体结合部位的/空腔0形状和构象变化1同时,为配合与药物的结合,受体的构象也会发生相应的变化,这就是所谓的/诱导契合0,一般须遵循如图2所示的互补匹配原则:几何形状互补匹配、静电相互作用互补匹配、氢键相互作用互补匹配和疏水相互作用互补匹配1此即药物研究中经常提及的锁钥原理[3],也是各种药物设计方法的基础1受体分子与配体结合的部位是蛋白质的某几个氨基酸残基,结合的方式包括静电作用、氢键作用、范德华相互作用和疏水作用1其中静电作用、氢键作用和范德华力控制药物2受体结合,疏水作用是药物2受体结合的驱动力,如果疏水作用强,药物和受体就能排除水分子,相互结合在一起1图2药物2受体互补匹配示意图21112评价函数评价函数是互补匹配原则的具体实现,在整个分子对接过程中扮演着两种重要角色:(1)评价配体在取向和构象优化过程中与受体的匹配程度;(2)比较不同对接分子与受体结合作用的强弱,并从中获得候选分子信息1依据评价函数,得分较高的化合物可作为先导化合物的候选物1最早的评价函数出现在DOCK程序的早期版本中,后来又相继出现了分子力场评价函数[4]、HINT评价函数[5]、基于Fersht[6]经验规则的评价函数等1精确的评价标准应该包括分子形状匹配、化学性质匹配、分子间的相互作用的自由能变化和药物、受体的去溶剂化等诸多因素1如果全面考虑这些因素,计算较为费事,所以当前许多人还是致力于经验规则的不断改进[728]121113搜索算法分子对接的过程就是寻找配体与受体结合在受体活性位点处的低能构象的过程1配体与受体结合的构象有千万种,要从中找出低能构象必须借助于优化算法1对接算法的CPU时间消耗主要用于反复计算能量函数上,其计算复杂度可用目标函数的调用次数来计量1分子对接一般都要化为无约束极1691期李纯莲等:计算机辅助药物分子对接并行演化设计小化方法进行求解1基于灵敏度信息的确定性算法的突出优点是速度快,但是需要计算评价函数的导数信息,大大增加了问题的难度和复杂性1随机搜索算法具有适应范围广、实现简单、不需要计算导数等优点,是当前对接算法使用最多的搜索引擎1GA作为一种重要的随机搜索算法,自Clark和Ajay[9]用来对PDB库中的4个复合物分别进行了刚性对接和柔性对接研究后,GA应用于分子对接的研究越来越受到广大学者的关注1212本文的对接设计中只考虑了配体的柔性信息,分子对接的过程可描述为求解如下优化问题的过程:minE=f(Tx,Ty,Tz,Rx,Ry,Rz,Tb1,,,Tbn)s1t1X[Tx[ŠXY[Ty[ŠYZ[Tz[…Z-P[angle[P,(1)angle=Rx,Ry,Rz,Tb1,,,Tbn其中,Tb1,,,Tbn是柔性配体中可旋转键的旋转角,n为可旋转键数目;Tx,Ty,Tz,Rx,Ry,Rz是配体中某一刚性子结构的中心坐标及旋转角,用于标识配体分子的取向信息1目标函数E=Eligi=1Erecj=1Aijraij-Bijrbij+33210qiqjDrij即为分子间相互作用能1其中,rij为配体分子中原子i与受体分子中原子j之间的距离;Aij,Bij为范德华参数;a,b为范德华力指数;qi,qj为原子i与原子j的点电荷;D为介电常数;33210为将静电势能转化成标准单位(kcal/mol)的因子1为了简化计算,受体分子通常可假定为刚性,在对接过程中只考虑配体构象的变化1由此,可以在对接空间进行预处理能量计算,建立能量网格1对接时受体与每个配体分子构象的内部相互作用能就可以利用相应的网格直接插值得到,从而使计算时间大为减少1上述处理使结合自由能的计算只与配体中各原子的笛卡儿坐标有关,这可以通过求解式(1)得到1配体的优化构象可由三个平移分量(Tx,Ty,Tz)、三个转动分量(Rx,Ry,Rz)和配体的旋转键(Tbi,i=1,2,,,n,n为可旋转键数目)来表示其中6个分量即是配体中某一刚性子结构的6个自由度,Tbi是第i个可旋转键的角度1本文用GA优化分子构象,每一条染色体由上述三部分分量组成,表示配体分子的一个特定的构象1平移变量的变化范围限制在受体空腔内,为避免求解受体腔精确边界的烦琐工作,用受体空腔的外接长方体作为变量空间1转动变量与旋转变量的变化区间均为[-P,P]13本文采用一种多种群遗传算法求解式(1)1它是一种空间收缩算法,利用最优解在各种群中的存在概率将信息熵概念引入进化过程,构造出一种基于熵的多种群遗传进化模型1利用该模型可以显式地给出作为拉格朗日乘子的种群最优解存在概率,从而得出多种群遗传操作的空间收缩因子,控制各种群寻优搜索时解空间的收缩1本文算法用种群的多样性避免遗传进化的早熟现象,以空间收缩尺度作为停机判据,同时采用了最优保留策略,有效地控制了算法的收敛131131111约束优化问题的演化设计模型对于多约束优化问题式(1),利用凝聚函数法[10]将其转化为统一的单约束优化问题,minEs1t1g7(x)=(1/7)lnEqj=1exp[7gj(x)][0(2)其中,x=(Tx,Ty,Tz,Rx,Ry,Rz,Tb1,,,Tbn),gj(x)为约束函数1再用准精确惩罚函数法将问题式(2)转化为序列无约束优化问题[11],minU7(x)=E+A7ln1+Emi=1exp[7gj(x)](3)其