调脂药物联合应用的状况

1调脂药物联合应用的现状中南大学湘雅二医院心内科赵水平当前，临床上对血脂的干预主要有3大热点：(1)积极地、大幅度地降低血浆低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)；(2)全面调脂治疗，即在降低LDL-C的同时，降低甘油三酯(TG)和升高血浆高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)；(3)改善HDL的功能。虽然，对于第3点目前尚无有效措施，但对前2点却已有良好的药物和治疗方案，其中调脂药物的联合应用确实需要特别的关注。对于严重的高胆固醇血症或混合型血脂异常(即胆固醇升高、甘油三酯升高和/或HDL-C降低)，仅使用一种降脂药，有时很难使血脂水平满意达标，常需要应用联合作用机制不同的调脂药物。临床上联合应用调脂药物具有如下优势：(1)提高血脂水平的达标率。(2)充分发挥药物互补协同作用，有利于全面调整血脂异常。(3)避免因增加一种药物的剂量而产生严重不良反应。采用药物进行调脂治疗的目的，是降低心血管事件，减少心血管死亡，改善生活质量。在这一方面，他汀类调脂药物已积累了大量的证据。所以，现阶段的调脂药物的联合应用均是以他汀类为基础，联合另一类调脂药，在保证用药安全的前题下，增强调脂疗效，全面改善血脂异常，旨在进一步降低心血管病事件发生的风险[1]。一、联合用药的调脂疗效为了增强调脂药物的疗效，临床上可考虑将调脂作用机制不同的药物联合应用。从理论上，任何不同类别的调脂药物都可能联合应用。然而，在临床上我们会针对不同类型的血脂异常患者，选择不同的联合用药。对于血浆胆固醇浓度升高的患者，目前推荐的联合用药方案是，在他汀药物的基础上加用依折麦布。因为这种联合用药，在降低胆固醇方面明显优于增加单一他汀剂量的疗效。依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，其作用机制与其他类别调脂药物均不相同，主要阻断外源性胆固醇的吸收途径。他汀类药物与依折麦布的联合应用则是从胆固醇的内、外源性途径对血脂进行调节，从而达到显著地降低胆固醇的效果。有研究[2]证实，依折麦布与他汀联合应用，可使LDL-C降低更加显著，相当于单一他汀的增加8倍剂量的效果。当然，与单用他汀比较，联合用药的LDL-C达标率也会明显提高。同时，还可显著降低甘油三酯，升高HDL-C水平。另有研究证实，新型降脂药物复合制剂(Vytorin，依折麦布/辛伐他汀，210/40mg）降脂效果显著，平均随访52.2个月后，可使LDL-C降低幅度达53.8%[3]。临床上常见到混合型血脂异常，即胆固醇升高的同时，也存在甘油三酯升高或HDL-C降低。针对这种血脂异常，常需要选择调脂药物联合应用。目前，在临床上可采用的方法是，在他汀用药的基础上，加应贝特类或烟酸药物。贝特类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体α(PPARα)，刺激载脂蛋白(apo)AI和apoAⅡ基因的表达，以及抑制apoCⅢ基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平。有研究表明[4]，相比辛伐他汀单药治疗，辛伐他汀20mg与非诺贝特160mg联用不仅可更进一步降低LDL-C（5%）、VLDL-C（25%）和TG（23%），而且可以明显升高HDL-C（9%）。烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。烟酸的降低甘油三酯和升高HDL-C的作用较为明确。Sacks[5]等将烟酸、洛伐他汀复合制剂治疗237例高脂血症4周，结果显示：其降低LDL-C下降的作用比单用洛伐他汀效果强，在28周后可以使HDL-C升高30%。Insull[6]等对烟酸和洛伐他汀临床合用研究，入选了85名男性和79名女性高脂血症患者，随机分为5组，结果显示：烟酸/洛伐他汀1500/20mg，比单独应用洛伐他汀20mg降低LDL-C明显。每增加烟酸500mg，HDL-C升高8%，LDL-C降低4%。Kashyap[7]等观察了814例血脂异常患者长期口服52周烟酸和洛伐他汀的联合制剂的疗效和有效性，结果LDL-C下降47%，TG下降了41%，HDL-C升高了30%，。在临床上，偶尔也会见特别严重的高脂血症患者，需要3种调脂药物联合应用。有人[8]等就混合型高脂血症依折麦布/辛伐他汀联合非诺贝特联合治疗的有效性和安全性进行了过相关研究。611例混合型高脂血症患者，按照3:3:3:1的比例随机分为四个组治疗12个周：依折麦布/辛伐他汀10/20mg+非诺贝特160mg，依折麦布/辛伐他汀10/20mg，非诺贝特160mg和安慰剂组。结果表明，相比较单用非诺贝特和安慰剂组，依折麦布/辛伐他汀+非诺贝特组LDL-C下降(-45.8%)，但是依折麦布/辛伐他汀组也有明显下降(-47.1%)，两组间无差别。对于HDL-C和ApoAI水平，三药联合相比依折麦布/辛伐他汀组或安慰剂组，有明显的提高，但与非诺贝特组比较并无明显差别。非高密度脂蛋白胆固醇和ApoB水平在三药联合组较其他组有明显的减少。在该实验中，研究者评价和分析了药物对脂蛋白亚组分和LDL的颗粒大小的影响，认为依折麦布/辛伐他汀联合非诺贝特，能更加显著的降低VLDL-C，IDL-C和LDL-C，优先降低小而密的LDL亚组分，而升高HDL-C。因此，三药的联合对混合型高脂血症致动脉粥样化的脂蛋白亚组分的作用可能更为有利[9]。3二、调脂药物联合的的临床益处临床上应用调脂药物的主要目的，是防治动脉粥样硬化和减少其相关的临床事件发生的风险。有研究观察[10]他汀类药物联合依折麦布和单用他汀类药物组治疗对于2型糖尿病患者的颈动脉内膜中膜厚度(CIMT）作用，为期3年的随访结果显示，他汀联用依折麦布治疗可使糖尿病患者的CIMT较基线时显著减小。然而，在另一项研究[11]中，对杂合型家族性高胆固醇血症患者观察，应用辛伐他汀/依折麦布80mg/lOmg联合治疗与单用高剂量辛伐他汀80mg治疗比较，2年后结果显示：联合用药组LDL-C水平平均降幅比单药组多17%，但主要终点颈动脉内膜中膜厚度（IMT）的平均变化无显著差异。这可能是因受试者的基线IMT属正常，无论何种治疗措施都可能难进一步降低颈动脉IMT。ACCORD-血脂研究是针对血糖达标的2型糖尿病患者，试图明确采用非诺贝特联合他汀类药物在降低大血管和微血管病变终点事件发生率方面是否优于单用他汀类药物［12］。该研究结果在2010年3月15日美国心脏病学会的学术年会上公布，并同时在新英格兰医学杂志网上发表［13］。该结果表明，平均随访4.7年，与单用他汀组相比，非诺贝特联合组使甘油三酯（TG）降低22%，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高8.4%，总胆固醇水平也有降低，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在两组间无差别。主要临床终点事件发生率在非诺贝特联合他汀治疗组（2.24%/年）和单用他汀组(2.41%/年)相比，无显著差别，次要终点事件方面两组间也无差别。ACCORD的主要结果告诉我们，对于糖尿病患者，即使是属高危组，在常规剂量的他汀治疗基础上，有效地控制了LDL-C后，加用非诺贝特进行联合调脂治疗，并不能获得更多的临床益处。然而，ACCORD-血脂研究中预设亚组分析结果显示，在941例TG≥204mg/dl和HDL-C≤34mg/dl的2型糖尿病患者亚组中，非诺贝特联合治疗组较之单用他汀类药物组主要心血管事件相对风险降低达31%，绝对风险下降4.9%。这种结果与以往发表的有关贝特类药物临床试验如HHS研究[14]、BIP研究[15]及FIELD研究[16]结果一致。有研究显示，辛伐他汀联合烟酸，治疗组的联合终点事件减少90%，冠脉造影显示粥样硬化病变的消退。在ARBITER2研究中观察他汀类的基础上联合缓释烟酸，可缓解冠心病的颈动脉内中膜厚度的变化，减缓了动脉粥样硬化的进程[17]。最新的ARBITER6–HALTS为汀类药物与烟酸的联合治疗全面调脂治疗效果和临床疗效提供了新的证据[18]。ARBITER6–HALTS中确诊患有冠心病等动脉粥样硬化性疾病或者伴有心血管疾病高风险的患者目前正在接受稳定的他汀类单药治疗LDL-C已经达标，而HDL-C男性50mg/dl或女性55mg/dl,加用缓释烟酸（初始剂量为1g/d,然后增加至最大耐受剂量2g/d）后，HDL-C升高417%，TG降低29%，临床冠脉事件的风险降低，超声显示颈动脉内膜中层厚度减少。三、调脂药物联合应用的安全性调脂的药物联合应用药的安全性问题一直困扰临床医生。现有较多的研究结果都表明，依折麦布(每天10mg)与任何他汀(常规剂量)联合应用，都是安全的，与单用他汀比较，这种联合用药并不会增加药物的不良反应。自从“拜斯亭事件”后，对他汀与贝特联合应用时，人们最为关注的是，可能引发肌病尤其是横纹肌溶解症的危险增加。而在ACCORD研究中，长达4.7年的大样本观察，证明他汀与非诺贝特合用是安全的[13]。这与非诺贝特并增加他汀的血浓度观察结果是一致的[19]。此前，美国FAD已批准非诺贝特酸可以与他汀联合应用。此外，联合治疗组转氨酶升高大于正常上限的的比例(1.9%)仅稍高于单用他汀组(1.5%)，提示，非诺贝特与他汀联合应用，在肝脏方面也是安全的。此外，他汀与烟酸联合的的安全性也是良好的。参考文献［1］中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志,2007,35(5):390-419［2］PearsonTA,DenkeMA,McBridePE,etal.Acommunity-based，randomizedtrialofezetimibeaddedtostatintherapytoattainNCEPATPIIIgoalsforLDLcholesterolinhypercholesterolemicpatients:theezetimibeadd-ontostatinforeffectiveness(EASE)trial.MayoClinProc.2005,80(5):587-595［3］RossebøAB,PedersenTR,BomanK,etal.Intensivelipidloweringwithsimvastatinandezetimibeinaorticstenosis.NEnglJMed.2008,359(13):1343-1356［4］GrundySM,VegaGL,YuanZ,etal.Effectivenessandtolerabilityofsimvastatinplusfenofibrateforcombinedhyperlipidemia(theSAFARItrial).AmJCardiol,2005,95(4):462-468［5］SacksFM.Theroleofhighdensitylipoproteincholesterolinthepreventionandtreatmentofcoronaryheartdisease.AmJcardiol,2002,90:139-143［6］InsullWJr,McGovernME,SchrottH,etal.Efficacyofextended-releaseniacinwithlovastatinforhypercholesterolemia:assessingallreasonabledoseswithinnovativesurfacegraphanalysis.ArchInternMed,2004,164(10):1121-1127［7］KashyapML,McGovernME,BerraK,etal.Long-termsafetyandefficacyofa5once-dailyniacin/lovastatinformulationforpatientswithdyslipidemia.AmJCardiol,2002,89(6):672-678［8］FarnierM,RothE,Gil-ExtremeraB,etal.Efficacyandsafetyofthecoadministrationofezeti