微粒型缓释制剂

微粒型缓控释制剂制剂工艺、释药机制及生物利用度唐星教授整体骨架型微粒型缓释制剂1外覆骨架型微粒缓释制剂2多层膜控型微粒缓释制剂3多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂4难溶性药物缓控释对策5特殊吸收部位及吸收机制-胃滞留制剂6整体骨架型微粒缓释制剂沈阳药科大学：429整体骨架型多颗粒制剂亲水性凝胶骨架型多颗粒制剂溶蚀性骨架型多颗粒制剂不溶性骨架型多颗粒制剂以蜡质、脂肪酸及其酯等物质为骨架材料制成的多颗粒型制剂。2以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物为骨架材料制成的多颗粒制剂。2以亲水性聚合物或天然胶类为骨架材料制成的多颗粒制剂。2骨架型多颗粒制剂：由药物、骨架材料、和致孔剂组成亲水性凝胶骨架型多颗粒制剂消化液骨架溶蚀药物释放干颗粒溶胀的颗粒亲水凝胶骨架型颗粒药物释放示意图释药机制主要是骨架溶蚀药物扩散。2亲水性凝胶骨架型多颗粒制剂常用材料：果胶、海藻酸钠、HPMC、琼脂、HPC、CMC、CMC-Na、壳聚糖、卡波姆等这些材料遇水或者消化液水化膨胀，形成凝胶从而控制药物的释放。例：用海藻酸钠与氯化钙反应，制得海藻酸钙凝胶微丸，该凝胶微丸中同时存在海藻酸钠和海藻酸及海藻酸钙3种分子，结构相互交错连接，形成三维网状结构，使药物缓慢释放。处方双氯芬酸钾吐温80亚硫酸钠碳酸钠卡波姆氯化钙微晶纤维素双氯芬酸钾换缓释微丸采用挤出滚圆法制备微丸，通过卡波姆这种亲水性凝胶材料制成骨架型缓释微丸，使药物通过骨架溶蚀和扩散释放。051015202530051015202530微克/毫升h比格犬药时曲线扶他林英太青自制双氯芬酸钾体内药动学研究1从体内药动学研究可以筛选出最优处方：与之前通过膜控制备的双氯芬酸钾缓释微丸比较，膜控性微丸在体内释放较差，生物利用度低，分别以RS30D、NE30D、SR30D包衣制得的双氯芬酸钾缓释小丸体内不释放，制备成凝胶骨架型缓释微丸，在体内释放好，体内生物利用度明显提高。2处方工艺简单、工艺稳定、易于放大，生产效率提高。制备成亲水凝胶骨架型缓释微丸优点研磨物处方及工艺硝苯地平5%HPMC溶液篮式研磨机研磨3h小丸处方含药研磨物乳糖微晶纤维素SDS交联羧甲基纤维素钠硝苯地平缓释微丸0102030405060708090100012345678时间(h)溶出度(%)PH1.2水PH4.5PH6.8自制产品在不同介质中的释放曲线010203040506070809010002468时间(h)溶出度(%)PH1.2水PH4.5PH6.8市售产品在不同释放介质中的溶出曲线释放介质相似因子ƒ2PH1.267.31水70.26PH4.582.43PH6.878.83自制产品体外释放行为与市售产品极为相似优点难溶性药物的缓释是一个难题。由于溶解度低，虽然理论上药物本身就有缓释作用，但吸收的药物过少，血药浓度很低，达不到治疗效果。本方法采取“先速释、后缓释”的策略，首先通过将难溶性药物与亲水高分子篮式湿法共研磨得到药物的微晶分散液，提高其溶解度和溶出速率，制得的研磨物与填充剂混合制软材，无需另外加入缓释材料，经挤出滚圆即可制得难溶性药物的骨架型缓释小丸。常用材料：1湿法研磨时常用亲水高分子材料HPMC-E5、PVP。2填充剂虽然共研磨后难溶性药物的溶解度提高，但与水溶性药物相比溶解度仍旧很低，故填充剂多为水溶性，如乳糖、甘露醇等，并加入一定比例的MCC作为成球促进剂。3表面活性剂提高药物的润湿性，促进其吸收。4崩解剂如CMS-Na、CC-Na、PVPP等，进一步促进药物的释放。材料1湿法研磨时常用亲水高分子材料HPMC-E5、PVP。2填充剂虽然共研磨后难溶性药物的溶解度提高，但与水溶性药物相比溶解度仍旧很低，故填充剂多为水溶性，如乳糖、甘露醇等，并加入一定比例的MCC作为成球促进剂。3表面活性剂提高药物的润湿性，促进其吸收。4崩解剂如CMS-Na、CC-Na、PVPP等，进一步促进药物的释放。溶蚀性骨架型多颗粒制剂溶蚀性骨架型多颗粒制剂药物释放示意图干微丸溶蚀消化液药物释放释药机制主要是通过孔道扩散骨架溶蚀。2溶蚀性骨架型多颗粒制剂常用材料：主要是蜡质脂肪酸等材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化植物油、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、三酰甘油等这些材料遇水或者消化液逐渐溶蚀，药物从基质中释放，从而控制药物的释放。例：以双氯芬酸蜡质骨架小丸为例：以巴西棕榈蜡为骨架阻滞剂、药物与蜡质材料的比例为1:10，用HPC,EudragitL,NaCl为释药调节剂。采用热熔挤出法制备。该处方中药物的释放主要是由于速度调节剂的溶解性和溶胀性影响。阿司匹林（ASA）混合甘油酯ATO888阿司匹林缓释微丸处方采用挤出滚圆法制备微丸，通过混合甘油酯蜡质材料制成骨架型缓释微丸，使药物通过骨架溶蚀药物从基质中释放。释放与一级释放动力学模型最为接近。通过rigger-peppas模型算得，n为0.3962（n＜0.43），说明药物的释放在整个过程中都是扩散控制，微丸表面的药物首先溶解进入溶出介质，在骨架丸上形成孔洞，随着时间进行，孔道逐渐形成，溶出介质渗入孔道溶解药物，到最后药物溶解完全，只剩下骨架材料。SEMofASApellet不溶性骨架型多颗粒制剂不溶性骨架型多颗粒制剂药物释放示意图孔道微丸药物释放消化液药物释药机制主要是药物溶解并通过错综复杂的极细孔道缓缓向外扩散尔释放，整个过程中骨架几乎没有变化2不溶性骨架型多颗粒制剂常用材料主要是不溶性骨架材料：乙基纤维素、乙酸丁酸纤维、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯的衍生物例：以制备甲氧氯普安微丸为例，采用EC制备，微丸具有一定缓释作用，溶出速率主要取决于EC多少和微丸粒径大小，其中甲氧氯普胺与EC可能形成氢键。整体骨架型微粒型缓释制剂1外覆骨架型微粒缓释制剂2多层膜控型微粒缓释制剂3多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂4难溶性药物缓控释对策5特殊吸收部位及吸收机制-胃滞留制剂6外覆骨架型微粒缓释制剂粉末包衣的必要性分析难溶性药物制备缓释微丸存在突释效应，采用膜控包衣法往往存在后期释放不完全和贮藏期间释放逐渐变慢的现象。水溶性药物制备缓释微丸为控制药物释放通常采用膜控包衣法，但所需包衣量较大，成本较高且不易工业化，在贮藏期间由于药物向微丸表面迁移导致释放逐渐变快的现象。采用粉末包衣法不仅可解决难溶性药物的突释问题，还可降低水溶性药物的包衣量而降低成本，同时使药物在贮藏期间释放度保持稳定。MCC粉末包衣技术选用MCC对微粒制剂进行包衣，适用于存在突释效应的难溶性药物缓释系统，使药物释放合乎要求。含药丸芯MCC包衣层MCC粉末包衣技术设备：挤出-滚圆机MCC粉末包衣技术模型药物——格列齐特FormulationGliclazide(%)EC-7cps(%)CMS-Na(%)MCC（%）1820260素丸处方：滚圆制备工艺：素丸处方材料混匀制软材挤出小段500rpm2min小球2%HPMC-E5作为粘合剂小球表面润湿向滚圆机中心均匀撒入MCC粘合剂与MCC交替加入500rpm5minMCC包衣丸2%HPMC-E5MCC（丸重的20%）MCC包衣丸释放曲线020406080100024681012Time（h）DrugRelease（%）素丸MCC包衣丸市售制剂MCC包衣丸的电镜图MCC包衣丸的电镜图由于MCC包衣丸是通过挤出滚圆机一步法形成，MCC层与素丸紧密结合，电镜中未看到明显的包衣层MCC包衣丸释放机制市售制剂与MCC包衣丸的释放机制FormulationHiguchimodelKorsmeyer-Peppasmodelr2k1r2K2×103nf2Commercialproduct0.99070.03730.99982.1080.9518—MCCcoatedpellets0.99550.04030.99957.870.748761.10MCC包衣丸符合Korsmeyer-Peppas方程，n值在0.43-0.89之间，说明MCC包衣丸的药物释放是通过扩散和溶蚀的联合作用控制。体内外相关性f2相似因子用于评价市售制剂与自制MCC包衣丸体外溶出度的等效性，f2为61.1050,说明自制的MCC包衣丸与市售制剂具有相似的体外释放度。MCC包衣丸贮藏稳定性（40◦C/75%RH）020406080100024681012time(h)drugrelease(%)beforestorageafter1monthstorageafter2monthsstorageafter3monthsstorageafter6monthsstorageMCC包衣丸在40◦C/75%RH条件下6个月仍能保持稳定的释放度，说明该工艺具有可行性和可靠性。MCC粉末包衣小结MCC粉末包衣可解决难溶性药物缓释制剂的突释效应。MCC粉末包衣成本低，工艺简单，易于操作，通过“一步法”即可完成包衣操作，适于工业化生产。MCC粉末包衣丸具有良好的贮藏稳定性。微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术采用隔离包衣，可以通过内层隔离包衣层阻止活性成分向微丸表面迁移，能够延缓药物的释放，也能提高制剂稳定性。水性包衣技术（如Eudragit®NE30D）挤出滚圆技术（制备丸芯）热熔包衣(hot-meltcoating)技术微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术聚丙烯酸树脂高含药量骨架丸芯蜡质隔离层可有效控制药物释放骨架-膜控杂化包衣技术针对水溶性药物微粒制剂采用蜡质类材料（硬脂酸，山嵛酸甘油酯等）通过熔融法对其素丸进行隔离修饰技术，降低膜控包衣的包衣量，增加药物的释放和制备稳定性。微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术模型药物——盐酸伪麻黄碱1.丸芯制备素丸处方FormulationPseudoephedrinehydrochloride(%)Octadecanol(%)MCC(%)502525素丸制备工艺主药辅料混合均匀加粘合剂制软材软材挤出滚圆含药素丸微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术2.隔离包衣修饰技术材料：硬脂酸设备：B200/400-□型包衣机（陕西宝鸡建华新技术开发有限责任公司）工艺参数：包衣机的进口温度：80◦C出口温度：40◦C转速：0.184r/min工艺过程：（1）开启热风及加热板，加热锅体与微丸至包衣材料熔点以上（60℃）。（2）向锅内分次洒入硬脂酸，洒入时确保前次硬脂酸充分熔化，待全部洒完后维持加热状态3～5min。（3）热风设定温度调制常温，待微丸温度略有下降后关闭加热板。当微丸温度降至略有粘连状态时，洒入约1％滑石粉，同时不断搅拌微丸防止结块，待微丸温度降至常温后，出锅。微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术设备：膜控-骨架杂化微丸的制备包衣材料：Eudragit®NE30D（德国Rohm公司）包衣设备：微型流化床式包衣机（FDMP-10，PowrexCO.ltd.,Japan）；BT-100恒流泵，上海沪西分析仪器厂；JB-2型恒温磁力搅拌器，上海雷磁仪器厂；QV-0.17气泵,意大利(罗威)投资有限公司；包衣工艺：确定微丸的包衣工艺条件如下:取经隔离修饰的微丸300g,鼓风流量通过鼓风机选择频率为30Hz，喷气压力1Mpa，将恒流泵转速调节为0.8～1.2ml•min-1,包衣温度为24～28℃，且不得高于28℃。包衣增重为5%,制得包衣微丸后于40℃烘箱老化24h。微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术Eudragit®NE30D丸芯隔离衣不采用隔离衣，Eudragit的量将增加1/2隔离衣膜控-骨架杂化丸的释放曲线膜控-骨架杂化微丸在素丸处方与包衣量相同时，通过增加隔离衣层，可使药物释放度明显变慢，说明了对水溶性药物采用隔离修饰技术的必要性。单纯包衣丸膜控-骨架杂化丸的药物释放机制Zeroorder:Q=KtFirstorder:Q=eKtHiguchi:Q=Kt1/2Nuttanan:Qt=Q0e-K/tZeroorderFirstorderHiguchiNuttananR0.92830.85710.96520.9980K0.05430.10910.2776-0.1374膜控-骨架杂化丸的释放较符合Nuttanan方程