a2肾上腺素能受体激动剂-艾贝宁

a2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶（艾贝宁）药理作用和临床应用山东大学齐鲁医院于金贵主要内容a2肾上腺素能受体的分布和功能右美托咪啶的药理作用右美托咪啶的药代学右美托咪啶的临床应用右美托咪啶的不良反应右美托咪啶的使用方法••••••自主（植物）神经系统运动神经系统肾上腺髓质交感神经交感神经副交感神经N1乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱N1肾上腺髓质N1肾上腺素及去甲肾上腺素入血肾上腺素去甲肾上腺素胆碱能受体乙酰胆碱M2M2M2乙酰胆碱N2M2M2α2全身肾上腺素能受体a2受体对神经递质释放的调节作用a2受体（－）负反馈突触囊泡去甲肾上腺素a1受体a2受体的分布及其作用可乐定右美托嘧啶选择性(a2:a1)200:11620:1t1/2a10min5mint1/28hrs2hrs用药方式PO,帖片,硬膜外静脉,椎管内？主要功效降血压镇静、镇痛右美托咪啶与可乐定的比较右美托咪啶的作用机制a2受体（－）负反馈突触囊泡去甲肾上腺素a1受体右美托嘧啶右美托咪啶SpinalCordLOCUSCERULEUSFOURTHVENTRICLEPONSCEREBRUMCEREBELLUM右美托咪啶的中枢作用延髓小脑第四脑室蓝斑大脑脊髓脑桥中枢作用镇静抗焦虑镇痛右美托咪啶的药理作用•–––作用机制不同a2激动剂作用于脑干自然非动眼睡眠，唤醒系统功能存在拟GABA药物作用于下丘脑非自然睡眠与镇静催眠药作用的区别•––Hall,AnesthAnalg,2000右美托咪啶:从镇静中唤醒(ICU)5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234tests中剂量小剂量安慰剂输注期(min)恢复期(hr)BIS可保持觉醒系统活性镇静的潜在优势•–––•合作对医护人员有回应镇痛剂需要量物理治疗有助于评估系统功能呼吸系统神经系统隔绝感减轻维持镇静，同时能够被唤醒KressetalNEJM,2000右美托咪啶的剂量依赖性镇静作用AantaaR.PharmacolToxicol1991;68:394-398右美托咪啶的剂量依赖性镇静作用睡眠时间(min)右美托咪啶（mg/kg）右美托咪啶调节镇痛的部位右美托咪啶硬膜外或鞘内注射投射神经元初级传入纤维脊髓皮层丘脑中脑延髓脊髓上的很多位点脊髓a2受体也可能参与最重要的作用位点可能为脊髓外周确切的机制和通路尚不清楚••••与安慰剂相比右美托咪啶明显减少需要追加的镇痛药物（吗啡）的用量右美托咪啶的镇痛作用**对照右美托咪啶Martinetal.Bachandetal.00.20.40.60.8Morphine(mg/h)右美托咪啶的心血管作用血管收缩血管扩张心率减慢•••右美托咪啶对血流动力学的影响小剂量阻断交感神经活性降低循环中儿茶酚胺的含量降低外周神经节神经递质的传递主要作用:降低血压大剂量•–––•–––突触后膜a1受体、a2B受体被激活血管收缩，血压升高右美托咪啶对血流动力学的影响Baseline0.71.21.93.25.18.414.7血浆右美托咪啶浓度(ng/mL)****n=1010101087421201008060MAP(mmHg)Ebertetal.Anesthesiology.2000;93:387.右美托咪啶对血流动力学的影响HR(bpm)Baseline0.71.21.93.25.18.414.7n=10101010874270605040******血浆右美托咪啶浓度(ng/mL)Ebertetal.Anesthesiology.2000;93:387.6065707580859095100时间右美托咪啶对血流动力学的影响MAP(mmHg)小剂量中剂量大剂量时间小剂量中剂量大剂量405060708090HR(bpm)右美托咪啶对血流动力学的影响右美托咪啶的心肌保护作用稳定血流动力学镇静作用镇痛和抗伤害性刺激气管插管、拔管、手术刺激、麻醉过浅、术后疼痛等因素造成的应激反应冠心病病人围术期心肌缺血（－）（－）降低围手术期心血管事件发生率荟萃分析：23项临床研究。研究对象：1897例病人，多数是心血管手术。应用药物：可乐定、右美托咪啶或米伐折醇。分析结果：三种α2受体激动剂均能降低围术期死亡率和心血管并发症发生率；合并心脏疾病患者围术期心肌缺血的发生率降低29％。AmJMed,2003,114(9):742-752••••无呼吸抑制支气管扩张右美托咪啶对呼吸功能的影响••志愿者：血药浓度比临床范围高8-10倍。能够维持呼吸驱动力动脉血氧不变PetCO2有一定程度的逐渐升高（从基础值的43mmHg升至47mmHg）EbertTJetalAnesthesiology2000;93:382-394右美托咪啶对呼吸功能的影响••••解除狗的支气管收缩(Anesthesiology2004;100:359-63)右美托咪啶对呼吸功能的影响020406080100120Baseline0.5*0.8*1.25*2.0*3.2*5.0*8.0*†††020406080100120Baseline0.5*0.8*1.25*2.0*3.2*5.0*8.0*051015202530Baseline0.5*0.8*1.25*2.0*3.2*5.0*8.0*†††PaO2(mmHg)RR(breaths/min)PaCO2(mmHg)血浆右美托嘧啶浓度(ng/mL)Ebertetal.Anesthesiology.2000;93:387.右美托咪啶对呼吸功能的影响利尿作用肾脏交感神经递质，肾素,血管加压素抗利尿激素(ADH)，心房利钠肽右美托咪啶对肾脏功能的影响•••右美托咪啶对内分泌功能的影响NE释放↓胰岛素释放↓皮质醇释放↓生长激素释放↑••••右美托咪啶对胃肠功能的影响唾液分泌↓胃肠蠕动↓••两组随机双盲安慰剂对照的多中心研究。一组：观察10个国家的33个中心353例病人辅用咪达唑仑和吗啡情况。二组：观察11个国家的36个中心401例病人辅用异丙酚和吗啡情况。右美托咪啶III期临床研究(国外)•••用药方法初始剂量：1mg/kg历时10min以上维持输注：0.4(0.2-0.7)mg/kg/hr最长输注时间：24hr•–––右美托咪啶III期临床研究(国外)需辅助镇静情况右美托咪啶III期临床研究(国外)需辅用吗啡情况右美托咪啶III期临床研究(国外)吗啡使用剂量右美托咪啶III期临床研究(国外)呼吸功能：右美托咪啶用药病人不良呼吸事件发生情况与对照组无差异。右美托咪啶III期临床研究(国外)循环功能右美托咪啶引起轻度心率下降和血压降低。387例病人心率平均减慢6.5%，SBP和DBP分别平均下降9.5%和11.5%•––右美托咪啶III期临床研究(国外)用药期间心率变化情况右美托咪啶III期临床研究(国外)停止用药后心率恢复情况右美托咪啶III期临床研究(国外)用药期间SBP变化情况右美托咪啶III期临床研究(国外)停止用药后SBP恢复情况右美托咪啶III期临床研究(国外)病人管理指标从研究中得来的评分总体镇静和接受ICU情况对气管插管/呼吸器的耐受情况与病人沟通的难易程度对病人管理的难易程度•–––––右美托咪啶III期临床研究(国外)右美托咪啶安慰剂(n=325)(n=313)管理指标值6.4±0.10*7.3±0.14*P0.001管理指标值：4=非常容易管理；15=非常难于管理右美托咪啶III期临床研究(国外)临床研究结论右美托咪啶产生有效镇静并减少吗啡辅助用量。无呼吸抑制产生。心率减慢和血压轻度下降并可预见。病人易于唤醒，给予刺激时有警觉性。•––––右美托咪啶III期临床研究(国外)北京大学第一医院中国医科大学附属第一医院上海复旦大学附属中山医院第二军医大学附属长海医院青岛市立医院南京医科大学流行病与卫生统计学系右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）前瞻性、多中心、随机分组、双盲安慰剂对照(A组，n=104)。给药1µg/kg,历时10min（B组，n=108）。观察：镇静评分气管插管反应循环动力学变化减少丙泊酚用量减少七氟烷用量不良反应•––––––右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）两组病人注药后Ramsay镇静评分比较时间组别用药后评分平均分P123456注药后5minA组148630101.92±0.500.0001B组04639131002.88±0.95注药后10minA组148351011.97±0.610.0001B组02226243063.74±1.23右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）两组病人全麻诱导时药物用量（mg/人）比较药物组别±sminMmaxP丙泊酚A组109.14±40.4318.701002300.0001B组58.32±26.575.3750155芬太尼A组0.10±0.010.100.100.200.1583B组0.10±0.000.100.100.10x右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）020406080100120140160注射前注射后（5)10诱导前诱导后插管后即刻（0）25切皮即刻（0）515306090120时间（min）SBP（mmHg）A组B组右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）收缩压变化0102030405060708090注射前注射后（5)10诱导前诱导后插管后即刻（0）25切皮即刻（0）515306090120时间（min）DBP（mmHg）A组B组右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）舒张压变化0102030405060708090100注射前注射后（5)10诱导前诱导后插管后即刻（0）25切皮即刻（0）515306090120时间（min）心率（bpm）A组B组右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）心率变化x两组病人用药总剂量（mg）比较药物组别±sminMmaxP芬太尼A组0.16±0.070.100.150.300.0024B组0.14±0.070.100.100.40麻黄素A组2.20±5.3700270.0994B组3.62±7.300042阿托品A组0.25±0.420010.0680B组0.31±0.42001.50压宁定A组1.18±4.3600250.0991B组0.28±1.650010爱络A组3.27±13.1800800.0763B组0.65±4.790040右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）两组病人术期MAC曲线下面积及数值比较x组别±sminMmaxP各时点曲线下面积A组25.43±5.4210.0025.8037.800.0340B组23.96±4.5711.1023.9732.80各时点平均值A组1.10±0.180.491.101.580.0027B组1.03±0.160.461.021.37右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）试验结论具有明显的镇静、降低心率、温和地降低血压作用。能有效抑制气管插管应激反应，具有麻醉辅助作用。不良反应短暂且轻微，显示良好的安全性。•–––右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）26中心，574例全麻插管高血压病人。手术结束前30min泵注研究药物10ml（NS、右美托嘧啶0.4、0.6µg/kg或0.8µg/kg）手术结束停止吸入麻醉药静注新斯的明2mg+阿托品1mg麻醉苏醒拔管期用药临床研究（国内）••••不同剂量右美托咪定对拔管引起收缩压的影响020406080100120140160180入室preD13510152030preEXTBEXTB135101520304560时间(min)SBP(mmHg)组1组2组3组4不同剂量右美托嘧啶对拔管期收缩压的影响不同剂量右美托咪定对气管拔管前后心率的影响020406080100120入室preD13510152030preEXTBEXTB135101520304560时间（min）心率（bpm）组1组2组3组4不同剂量右美托咪定对气管拔管前后心率的影响020406080100120入室preD13510152030preEXTBEXTB135101520304560时间（min）心率（bpm）组1组2组3组4麻醉苏醒