2.如何实现NAs治疗后高持久应答-MCC审核版0409

如何实现核苷（酸）类似物治疗后高持久应答XXX教授XXXX医院SEB1780313HBeAg血清学转换的临床意义HBeAg血清学转换降低HCC和肝硬化提供停药机会机体的免疫控制SEB1780313HBeAg持续阳性增加了HCC发生风险免疫耐受免疫清除非活动携带者YimJY,etal.Hepatology2006;43:S173-S181.HBeAg血清学转换标志着机体对HBV的持续免疫控制SEB1780313患者所关心的问题“好大夫在线”将2011-2012两年间，慢乙肝患者在线提出的针对乙肝抗病毒治疗的咨询问题进行了分析整理。从22000条原始提问中归纳、整理出患者最关心的几大方面：抗病毒治疗时机及药物的选择抗病毒治疗的疗效和疗程对副作用和耐药问题，以及抗病毒治疗期间怀孕SEB1780313研究提示，发生HBeAg血清学转换是停药后持续应答的前提2.梁延秀等.临床肝胆病杂志,2011;27:1275-1278.100%83%50%0%20%40%60%80%100%e抗原未转阴e抗原转阴e抗原血清学转换停药6个月内复发率(%)8/85/623/46停药6个月内复发率(%)11/1111/231/12研究对象：60例接受NA治疗≥12个月，因经济、生育等原因自行停药或达到指南停药标准后停药的慢乙肝患者研究方法：回顾性分析基线、治疗期间以及停药后监测(≥6个月)的HBVDNA、HBeAg/抗-HBe等数据研究结果：HBeAg未转阴即停药，6个月内复发率100%;HBeAg血清学转换后复发率是50%HBeAg血清学转换后延长巩固治疗时间可降低复发率，巩固治疗24个月，6个月复发率仅8.3%SEB1780313核苷(酸)类似物治疗停药，亟需解决的问题•如何筛选出具有较高停药后持久应答率的特定患者？———停药后预测因素•停药复发后如何处理？———停药后再治疗的时机与再治疗方案SEB1780313内容•国内外指南关于CHB治疗停药的指征•如何获得NAs治疗停药后持久应答SEB1780313过长时间治疗面临的问题•接受长时间抗病毒治疗的患者比例低•长期治疗的患者依从性不高•长期治疗的经济压力较大SEB1780313EASL指南提出了不同阶段的治疗终点1.EASL.JHepatol2012;57:167-85.基本的治疗终点满意的治疗终点理想的治疗终点停药后维持病毒学&生化学应答且HBeAg血清学转换治疗中维持病毒学&生化学应答停药后维持病毒学&生化学应答且HBsAg清除ScientificCommunicationUseOnly|10SEB1780313各国慢性乙肝诊治指南的停药标准慢性乙肝类型EASL(2012.2)AASLD(2009.11)APASL(2012.3)中国(2010.12)HBeAg(+)HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换≥6个月HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换，ALT正常，检测2次，每次间隔6月，至少2年。延长治疗可减少复发。HBeAg(-)不确定(治疗至HBsAg血清学转换)不确定(治疗至HBsAg消失)HBVDNA检测不到，检测3次，每次间隔6月HBVDNA检测不到，ALT正常，检测3次，每次间隔6月，至少2.5年。延长治疗可减少复发。1.EASLClinicalPracticeGuideline.JHepatol2012;3.LokA,etal.Hepatology2009;4.LiawYH,etal.HepatologyInt2012;5.慢性乙型肝炎防治指南.中国病毒病杂志2011SEB1780313内容•国内外指南关于CHB治疗停药的指证•如何获得NAs治疗停药后持久应答SEB1780313核苷（酸）类似物治疗慢乙肝停药后持久应答回顾分析-2010年以前文献*停药分析持久应答率的病例数#治疗方式：拉米夫定；干扰素；拉米夫定+干扰素文章题目或编号年份病例数*12个月复发率持久应答预测因素亚组复发率年龄性别基因型至HBeAg消失/血清学转化的时间总治疗时间巩固治疗时间肝纤维化得分终止治疗时HBVDNA水平免疫清除期ALT水平治疗前HBVDNA水平治疗前ALT水平治疗方式#120038248%√√√≤36岁:40%基因型B:39%巩固治疗8个月:29%220034954%√√√HBVDNA200copies/ml的患者12月复发率为37%320059552%√√√√40岁同时，巩固治疗时间12个月，复发率=20%4200713315.1%(5年)√√√√基因型B的，40岁的女性患者，7年再激活率均小于10%5200313042%（拉米夫定治疗）√√√√治疗48周，相对IFN治疗的复发相对风险为3.8，48周的复发相对风险为14.7SEB17803131.R.N.Chienet.alHEPATOLOGY2003;38:1267-1273.2.H.C.Leeet.alGut2003;52:1779–1783;3.SKYoonet.alIntervirology2005;48:341–3494.C.M.CHUet.alGASTROENTEROLOGY2007;133:1458–1465;5A.BNunenet.alGut2003;52:420–424;5.核苷（酸）类似物治疗慢乙肝停药后持久应答回顾分析-2010年以后文献SEB1780313预测因素：年龄随访（月）年龄≤20岁和介于20-30岁患者的累计复发率分别为9.1%和22.5%,而年龄介于30-40岁和＞40岁的患者分别为63.5%和52.0%(时序检验,x2=13.597,P=0.004)，年龄为复发的预测因子6.WangL,etal.JViralHepat,2010;17(4):298-304.≤20,n=3320-30,n=2330-40,n=16＞40,n=10年龄（岁）中位治疗36个月，其中22例患者初始接受拉米夫定+干扰素α治疗6个月HBeAg转阴组(B组,n=43)HBeAg血清学转换组(A组,n=82)中位治疗24个月，其中40例患者初始接受拉米夫定+干扰素α治疗6个月125接受拉米夫定治疗的HBeAg+CHBHBeAg血清学转换后维持治疗16个月HBeAg转阴后维持治疗25个月研究设计A组不同年龄患者的累计复发率5年累计复发率29%5年累计复发率41%SEB1780313预测因素：年龄7.LeeHW,etal.Hepatology2010;51(2):415-421.年龄≤40岁患者累计复发率24.6%,＞40岁患者累计复发率为36.9%，P=0.039，109例患者继续接受拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB韩国患者接受拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访至少6个月，5年复发率=30.2%研究设计不同年龄患者的累计复发率回顾性、多中心研究完全应答：DNA转阴+HBeAg消失+ALT复常SEB1780313预测因素：巩固治疗时间7.LeeHW,etal.Hepatology2010;51(2):415-421.HBeAg转阴后再治疗时间≥12个月的患者累计复发率为8.7%，＜12个月的患者累计复发率为61.9%不同巩固治疗时间患者的累计复发率109例患者继续接受拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB韩国患者接受拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访至少6个月，5年复发率=30.2%研究设计回顾性、多中心研究SEB1780313完全应答：完全应答：DNA转阴+HBeAg消失+ALT复常预测因素：巩固治疗时间入选标准：60例血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc均为阳性，HBVDNA≥1.0×105拷贝/ml，ALT反复异常超过6个月用核苷(酸)类似物治疗且疗程超过12个月因经济、生育等原因自行停药或达到指南停药标准后停药停药后至少随访6个月，能按要求定期回访回顾性分析监测指标：基线、治疗后每个月、HBVDNA转阴后每3个月检测ALT、HBVDNA、HBeAg、抗-HBe疗效判定标准：病毒学应答:血清HBVDNA水平＜103拷贝/ml血清学应答:HBeAg血清学转换复发:停药后HBVDNA重新升高＞103拷贝/ml8.梁延秀等临床肝胆病杂志.2011;27(12):1275-1290.SEB1780313预测因素：年龄+巩固治疗时间使用两种预测因素（年龄、巩固治疗时间）将患者分为3组，年龄≤40岁且巩固治疗时间≥15个月的患者更持久应答A组：年龄≤40岁且巩固治疗时间≥15个月B组：年龄≤40岁或巩固治疗时间≥15个月C组：年龄40岁且巩固治疗时间15个月(AvsB,P=0.291;AvsC,P=0.014).9.SongMJ,etal.WorldJGastroenterol.2012Nov21;18(43):6277-83.入组48名患者**2007年2月至2010年1月间HBeAg+慢性乙肝患者核苷（酸）类似物治疗病毒学应答（HBVDNA300copies/mL、HBeAg血清学转换）持续≥6月的患者※每3-6个月随访一次，随访中位数18.2月#停药标准：达病毒学应答（HBeAg血清学转换、HBVDNA300copies/mL、ALT正常）且巩固治疗时间≥6月&主要研究终点：终止治疗后血清学复发率（HBeAg血清学转换后HBeAg转阳）和病毒学复发率（HBeAg血清学转换和无法检测到HBVDNA水平后HBVDNA104copies/mL）停药#随访（5.1-47.5个月）※研究终点&不同年龄和巩固治疗时间患者的累计复发率研究设计SEB1780313预测因素：总治疗时间对于总治疗时间≥18个月的患者，5年累计复发率为25.1%,而总治疗时间＜18个月的患者则达60%(时序检验,x2=9.899,P=0.002)6.WangL,etal.JViralHepat,2010;17(4):298-304.18,n=72≥18,n=10总治疗时间（月）A组不同疗程患者的累计复发率中位治疗36个月，其中22例患者初始接受拉米夫定+干扰素α治疗6个月HBeAg转阴组(B组,n=43)HBeAg血清学转换组(A组,n=82)中位治疗24个月，其中40例患者初始接受拉米夫定+干扰素α治疗6个月125接受拉米夫定治疗的HBeAg+CHBHBeAg血清学转换后维持治疗16个月HBeAg转阴后维持治疗25个月研究设计5年累计复发率29%5年累计复发率41%SEB1780313预测因素：HBsAg水平10.WeiCai,etal.JournalofClinicalVirology.2010;48:22-261.治疗104周时血清HBsAg水平＜2log10IU/ml对替比夫定停药2年获得SR具有高度预测作用，其阳性预测值达93%2.治疗24周时HBsAg下降0.8logIU/ml，52周时1logIU/ml是预测SR的因素不同HBsAg水平患者的累计复发率17例基线时HBeAg阳性CHB患者停药（11例）继续治疗（6例）获得SR(4例)未获得SR(7例)完成疗程(5例)中断治疗(1例)替比夫定治疗104周208周内208周内研究设计SEB1780313预测因素：实现HBeAg血清转换的时间分别为（5.1±2.0）年和（3.0±1.8年）（P=0.087)复发与未复发患者实现HBeAg血清转换的时间不同入组271例使用拉米夫定100mg/d进行5年治疗慢性乙肝韩国患者无YMDD突变HBVDNA2.5pg/mL（约120,000IU/mL）实验室检测：每2-6个月的HBVDNA值每3-6个月进行超声检测或计算机断层扫描检测入选完全应答